Apprentissage automatique pour identifier des biomarqueurs actionnables associés à l'hôte prédictifs du risque de cancer et de la réponse à l'immunothérapie

L'efficacité de l'immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôles reste aujourd'hui limitée à une fraction restreinte de patients. L'identification de métabolites circulants comme biomarqueurs pronostiques est une stratégie en voie d'exploration pour prédire et optimiser la réponse thérapeutique. Cette thèse présente l'intégration de larges bases métabolomiques issues du RHU IMMUNOLIFE et du consortium européen ONCOBIOME, ainsi que de bases de données publiques représentant un total de plus de 4000 échantillons plasmatiques. Via l'implémentation d'algorithmes de Machine Learning basés sur des modèles joints (DynForest), intégrant la dimension longitudinale et le caractère censurée des données, nous avons pu prédire de manière robuste la survie sans progression, avec une ROC AUC de 0.88 [0.88-0.95] et valider sur une première cohorte externe à 0.73 [0.51 - 0.95]. Les paramètres du modèle ont été de nouveau validés sur sept cohortes externes. Grâce à des outils d'explicabilité, nous avons mis en évidence le rôle d'un acide aminé essentiel comme principal point de contrôle métabolique associé au pronostique en immunothérapie, suivi par plusieurs acides gras polyinsaturés.Nous avons appliqué ces mêmes approches à l'étude de temps cliniques antérieurs à la survenue du cancer dans le cadre du consortium européen PREVALUNG EU. En intégrant des données multi-omiques (inflammomique, métabolomique, protéomique) de hautes dimensions, nous avons établi avec une AUROC de 0.85 (CI95% [0.82; 0.87]) une signature plasmatique de 27 biomarqueurs systémiques prédisant le risque de carcinogénèse chez des patients cardiovasculaires fumeurs. Mettant en lumière le lien entre inflammation et exposome (entraînement sur la cohorte FLEMENGHO et validation sur la cohorte externe PREVALUNG à un an avec une AUROC de 0.63 [0.49; 0.79]), ou génétique (cohorte LIFSCREEN avec une validation externe à deux ans de 0.71 [0.51; 0.90], nous avons étudié grâce aux modèles d'explicabilité - notamment basés sur le paradigme de valeurs SHAP - les aspects fonctionnels systémiques permettant l'interception personnalisée du risque des patients.