Une nouvelle approche en immunothérapie des cancers pour reprogrammer l'infiltration immunitaire au sein des tumeurs solides

Un facteur majeur limitant l'immunité antitumorale est la faible infiltration des tumeurs par les cellules immunitaires, notamment les lymphocytes T, B, et les cellules dendritiques (DC). Dans des contextes inflammatoires comme le cancer, des agrégats immunitaires appelés structures lymphoïdes tertiaires (TLS) peuvent se former. Un TLS est semblable à un ganglion lymphatique, avec des zones T et B et des signaux cellulaires et moléculaires analogues. Les cellules dendritiques de type 1 (DC1) et les TLS sont des acteurs clés de l'immunité antitumorale. Leur présence est corrélée à de meilleurs pronostics et à une réponse accrue aux immunothérapies. Les DC tumorales phagocytent les antigènes et migrent vers les ganglions lymphatiques drainant la tumeur, ou localement, vers les TLS. Lorsqu'elles reçoivent des signaux innés appropriés, les DC maturent et initient l'activation des lymphocytes T antitumoraux dans les ganglions. Ces T activés infiltrent ensuite la tumeur. Ainsi, les DC déclenchent le cycle immunitaire antitumoral. Les DC participent aussi localement au recrutement de T effecteurs via la sécrétion de CXCL9, favorisent leur survie au sein de niches spécifiques et peuplent les TLS. L'administration de protéines recombinantes ou d'anticorps peut moduler l'infiltrat immunitaire tumoral, mais engendre des effets secondaires et a une efficacité à court terme. Pour y remédier, nous avons développé des thérapies cellulaires locales pour (1) favoriser l'infiltration de DC1 et (2) induire la formation de TLS dans les tumeurs. Dans une première approche, l'injection intratumorale de cellules stromales autologues exprimant la forme membranaire de FLT3L (eMSC-FLT3L), combinée à l'adjuvant poly(I:C), induit une réponse antitumorale. Cette thérapie stimule l'expansion locale de DC1 et le recrutement de T activés spécifiques de la tumeur. En l'absence de DC1, T et NK la thérapie est inefficace. Le blocage in vivo de CXCR3 et CCR5 démontre que les chimiokines induites par le poly(I :C) (CXCL9 et CCL5) sont nécessaires à l'effet thérapeutique. L'injection de cellules eMSC-FLT3L-CCL5-CXCL9 contourne la nécessité du poly(I :C) et suffit pour induire une immunité antitumorale, l'infiltration de pre-DC1 et le recrutement de cellules T et NK activées dans la tumeur. De plus, l'injection de ces cellules dans la peau de souris humanisées induit l'accumulation locale de DC1 humaines, démontrant la transférabilité de notre thérapie. Dans une seconde approche, nous avons généré des cellules stromales exprimant des ligands du TNFR (LTα, LTαβ, LIGHT) pour activer la voie de signalisation de la lymphotoxine, essentielle à la formation des TLS. Leur activation induit la différentiation de cellules endothéliales en veinules endothéliales hautes (HEV) permettant l'entrée des lymphocytes T et B naïfs. Cela induit aussi la différentiation de cellules stromales en cellules T réticulaires (TRC) sécrétant du CCL19 et en cellules B réticulaires (BRC) sécrétant du CXCL13, nécessaires à la formation, au maintien et à l'organisation des zones T et B des TLS. Dans un modèle de cancer du sein, malgré l'augmentation des T, B et HEV, aucun TLS n'a été observé dans les tumeurs. En revanche, des agrégats immunitaires se sont formés dans le tissu adipeux péri-tumoral. L'injection de ligands du TNFR dans le tissu adipeux de la glande mammaire de souris saines induit également la formation de ces agrégats, suggérant le potentiel de différentiation des cellules stromales adipeuses en TRC et BRC. Combinés à l'anticorps agoniste anti-LTβR et à un cocktail adipogénique, le TNFα et l'IL36 sont des candidats prometteurs pour générer respectivement des TRC et des BRC à partir de cellules stromales adipeuses in vitro. En résumé, ces travaux ouvrent la voie à la reprogrammation locale du micro-environnement tumoral via des thérapies cellulaires. Les cellules stromales autologues constituent une plateforme innovante pour délivrer localement et durablement des facteurs bioactifs.