Adaptability of cancer cells to treatment : modeling non-genetic intra-tumor heterogeneity

La résistance au traitement est une cause majeure d'échec de la prise en charge de nombreux cancers et ne peut pas être expliquée par des facteurs génétiques dans de nombreux cas. L'hétérogénéité intra-tumorale pourrait être un moteur de cette résistance. La décomposition fonctionnelle des tumeurs en états cellulaires pertinents pourrait permettre d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques adaptées à chaque patient. La transcriptomique et l'épigénétique en cellule unique offrent de nouveaux moyens de décrire la complexité des tumeurs et de leur environnement au niveau moléculaire. L'hétérogénéité et la haute dimensionnalité de ces données sont à la fois une opportunité pour de nouvelles découvertes et un défi technique lorsqu'il s'agit de modéliser et d'extraire des informations biologiques pertinentes. En particulier, la nature unicellulaire de ces données ouvre des opportunités sans précédent pour l'identification de sous-groupes spécifiques de cellules tumorales présentant des phénotypes cliniquement pertinents et la caractérisation de leur réseau intra et intercellulaire - ouvrant ainsi la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. S'il existe aujourd'hui des méthodes standardisées pour identifier des populations cellulaires et les signatures moléculaires spécifiques qui leur sont associés à partir de données en cellule unique, il n'y a pas de méthode consensuelle pour étudier l'hétérogénéité intra-tumorale. Différentes stratégies ont été proposées pour relever le défi de l'analyse conjointe de cellules provenant de différents patients présentant des altérations génétiques très différentes. Nous proposons deux nouvelles approches pour aider à déchiffrer l'hétérogénéité intra-tumorale à l'aide de données scRNA-Seq et identifier des sous-groupes de cellules biologiquement pertinents - soit en identifiant les différentes façons dont les populations activent des fonctions biologiques prédéterminées, soit en découvrant de novo des combinaisons de tâches biologiques effectuées par des sous-groupes spécifiques de cellules. En utilisant cette dernière méthode sur un ensemble de jeux de données scRNA-Seq nouvellement générés et publics provenant du cancer de l'ovaire séreux de haut grade (HGSOC) - un sous-type avancé et très hétérogène de cancer de l'ovaire - nous identifions des états cellulaires tumoraux récurrents et caractérisons de manière exhaustive leurs interactions avec le microenvironnement et leurs régulateurs potentiels afin d'élaborer des hypothèses sur la manière de les cibler sur le plan thérapeutique. En outre, en générant des données snRNA-Seq à partir d'échantillons congelés de HGSOC, nous démontrons la capacité d'évaluer systématiquement la décomposition en états cellulaires de tumeurs individuelles dans un cadre compatible avec la clinique. Enfin, nous interrogeons l'hétérogénéité du paysage épigénétique de l'HGSOC au niveau de la cellule unique en établissant le profil des enhancers actifs marqués par la modification des histones H3K4me1 dans 24 échantillons congelés de l'HGSOC. L'analyse de ces données sans précédent révèle la présence dans chaque tumeur de sous-groupes de cellules activant des enhancers spécifiques régulant des gènes clés des différents états transcriptomiques de l'HGSOC, démontrant l'encodage de ces états au niveau des enhancers. En outre, nous détectons systématiquement des sous-groupes de cellules tumorales régulées par des combinaisons spécifiques de facteurs de transcription chez tous les patients, ce qui démontre une fois de plus une hétérogénéité significative au sein des tumeurs HGSOC.