Le rôle de la protéase nexin-1 (PN-1) dans les maladies rénales

Les maladies rénales ont un impact profond et multiforme sur plus d'un milliard de personnes dans le monde. L'insuffisance rénale chronique est particulièrement difficile à guérir en raison de son évolution progressive et souvent silencieuse. Les lésions irréversibles des néphrons se produisent en effet le plus souvent bien avant l'apparition des symptômes. Les stades avancés nécessitent généralement une dialyse à vie ou une transplantation, traitements limités par la disponibilité restreinte des donneurs et les risques de rejet. Bien qu'une intervention précoce puisse ralentir la progression, la complexité de la régénération du tissu rénal et les mécanismes de filtration complexes de l'organe font qu'une guérison complète est exceptionnellement rare, ce qui souligne l'importance cruciale de la prévention et de la détection précoce. Le rein est une source de diverses sérine-protéases endogènes telles que la thrombine, qui peuvent avoir des effets délétères et sont détectées dans l'urine des patients. La thrombine est non seulement responsable de la conversion du fibrinogène soluble en fibrine insoluble, mais peut également accélérer le processus de fibrose rénale par l'activation des récepteurs de surface cellulaire PARs. Les protéines appartenant à la superfamille des serpines (inhibiteurs de protéases à sérine) ont des rôles régulateurs centraux des fonctions physiologiques. La serpineE2 ou protéase nexine-1 (PN-1) est l'inhibiteur le plus puissant de la thrombine, qui agit en formant une interaction irréversible avec elle. Nous avons donc émis l'hypothèse que la PN-1 pourrait jouer un rôle protecteur dans le développement de la maladie rénale en inhibant l'activité de la thrombine. Dans cette étude, nous avons utilisé un modèle de glomérulonéphrite (GN) obtenu par injection de sérum néphro-toxique (NTS). Nous avons observé que l'expression de l'ARNm et de la protéine PN-1 dans les tissus rénaux était significativement augmentée aussi bien dans la phase précoce (jour 5) que dans la phase chronique (jour 14) par rapport au groupe contrôle. L'analyse comparative entre les souris de type sauvage et les souris déficientes en PN-1 (KO) a révélé que l'absence de PN-1 exacerbait la pathologie rénale, se manifestant par une augmentation de la formation de croissants, une infiltration de cellules inflammatoires, une augmentation de la thrombine générée et une aggravation de la fonction rénale. Pour étudier le mécanisme sous-jacent, nous avons administré à des souris KO l'inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran étexilate. De façon très intéressante, nos résultats ont indiqué que le traitement au dabigatran atténuait nettement les lésions rénales, confirmant notre hypothèse selon laquelle la diminution d''inhibition de la thrombine chez les souris PN-1 KO aggravait les lésions rénales durant la GN et pourrait contribuer à la progression vers l'insuffisance rénale. Pour valider plus directement le rôle protecteur de la PN-1 dans la pathogenèse de la GN, nous avons mis au point l'injection intra-rénale d'un lentivirus permettant la surexpression locale de PN-1. De façon remarquable, nous avons observé que la surexpression de la PN-1 atténuait les lésions rénales de manière significative, démontrant son potentiel thérapeutique dans la modulation de la progression de la maladie. Dans une autre étude, nous avons analysé le rôle de la PN-1 dans une autre maladie rénale, la néphropathie diabétique (DN), dans laquelle la coagulation n'est pas impliquée. Nous avons constaté que la PN-1 pouvait également jouer un rôle protecteur dans le développement de la DN en limitant les dommages glomérulaires par la régulation des processus précoces de l'angiogenèse et de l'inflammation. En conclusion, nos résultats suggèrent que le PN-1 joue un rôle régulateur clé dans la progression de la maladie rénale grâce à de multiples mécanismes d'action.