Deciphering the molecular mechanisms and identifying new players ensuring maternal uniparental mitochondrial inheritance in C. elegans

Les mitochondries sont des composants intracellulaires essentiels impliqués dans plusieurs mécanismes nécessaires au bon fonctionnement cellulaire comme l'apoptose ou le stockage du calcium. Les mitochondries participent également à la production de l'énergie cellulaire sous la forme d'adénosine triphosphate (ATP) par le fonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale. Elles possèdent leur propre génome, l'ADN mitochondrial (ADNmt), portant 37 gènes et codant pour 13 protéines, toutes des sous-unités de la chaine respiratoire chez l'humain. Ainsi, bien que ne représentant qu'une infime fraction des gènes d'une cellule eucaryote, le génome mitochondrial est néanmoins vital. Alors que l'ADN nucléaire est hérité pour moitié de chacun des parents, l'ADNmt est quant à lui hérité de façon uniparental et maternel chez la plupart des espèces. Cet évènement de la reproduction sexuée est très conservé au cours de l'évolution, ce qui suggère l'importance majeure pour les différentes espèces animales et végétales de ne conserver que le génome mitochondrial de la mère. Cette hérédité mitochondriale uniparentale maternelle repose sur une dégradation spécifique des mitochondries paternelles qui pénètrent dans le cytoplasme de l'ovocyte lors de la fécondation. Néanmoins, les raisons de ce mode d'hérédité ainsi que les mécanismes le gouvernant sont à ce jour mal élucidés. Dans le cadre de ma thèse, j'ai utilisé le modèle C. elegans, qui présente lui aussi une hérédité mitochondriale uniparentale maternelle, pour clarifier les contributions respectives et les interactions entre des facteurs identifiés dans la dégradation des mitochondries paternelles après la fécondation : le récepteur de l'allophagie ALLO-1, l'endonucléase CPS-6, et les récepteurs de la mitophagie FNDC-1 et PHB-2. La quantification par imagerie des mitochondries spermatiques et le suivi de l'ADNmt paternel dans des embryons inactivés simultanément pour ces différents facteurs m'ont permis de révéler l'existence d'au moins trois voies de dégradation des mitochondries spermatiques : une voie nématode-spécifique majoritaire impliquant ALLO-1, une seconde voie conservée impliquant CPS-6, FNDC-1 et PHB-2 et une troisième voie restant encore à élucider. Les mitochondries paternelles étant quand même dégradées dans les embryons mutants tardifs, dans une deuxième partie de ma thèse, j'ai entrepris d'identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la dégradation des mitochondries paternelles et/ou les marques pour leur reconnaissance qui étaient toujours méconnues. D'une part, j'ai révélé l'implication du niveau d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) comme marque de reconnaissance des mitochondries paternelles pour leur dégradation. D'autre part, j'ai exploité des données publiées comme le protéome mitophagique lors de la fécondation chez le porc et des données précédemment obtenu par le laboratoire comme l'interactome de LGG-1, une protéine majeure contrôlant les processus d'autophagie et impliquée dans la dégradation des mitochondries spermatiques dans l'embryon précoce de C. elegans. J'ai ainsi identifié 5 facteurs dont l'inactivation entraine une persistance des mitochondries paternelles dans l'embryon précoce : BAG-1, NDUB-11, MIGA-1, CRT-1 et SIR-2.1, dont leur mode d'action dans l'hérédité mitochondriale maternelle reste à élucider. Mon projet de thèse a ainsi permis d'augmenter nos connaissances concernant les mécanismes moléculaires impliqués dans l'élimination des mitochondries spermatiques dans l'embryon et de mieux comprendre ce qui rend leur dégradation aussi efficace.