Impact des mutations de l'histone H3 associées aux gliomes pédiatriques de haut grade sur l'intégrité du génome

Les lésions de l'ADN constituent un défi pour l'intégrité du génome et de l'épigénome. Au cours des processus de réparation, l'organisation et les constituants de la chromatine, notamment les protéines histones, jouent un rôle crucial dans le maintien de l'intégrité du génome et de l'épigénome, protégeant ainsi les cellules contre la tumorigenèse. Des mutations dominantes dans les variants de l'histone H3 sont observées dans plusieurs types de cancers, dont le gliome pédiatrique de haut grade (pHGG), une maladie actuellement incurable. Les oncohistones perturbent le paysage chromatinien des cellules cancéreuses, entraînant une dérégulation de l'expression des gènes qui promeut la tumorigenèse. En outre, ces mutations favorisent l'instabilité du génome, moteur de la transformation cellulaire. Cependant, l'impact potentiel des mutations d'H3 associées aux pHGGs sur la réparation de l'ADN et l'intégrité du génome dans les cellules humaines n'est pas élucidé, et la possibilité d'exploiter cette fonction à des fins thérapeutiques reste sous-explorée. Pendant mon doctorat, j'ai caractérisé un nouveau mécanisme moléculaire lié aux deux mutations de H3.3 les plus fréquentes dans les pHGGs, K27M et G34R. Nous démontrons que ces mutations entraînent une réparation aberrante par jonction non homologue (NHEJ) des lésions de l'ADN associées à la réplication, en perturbant le paysage chromatinien et le recrutement des facteurs de réparation aux fourches de réplication endommagées, ce qui conduit à des aberrations mitotiques et favorise l'instabilité du génome. Nous avons notamment identifié une enzyme de réparation de l'ADN, la Polynucléotide Kinase 3'-Phosphatase (PNKP), qui sous-tend la réparation aberrante par NHEJ et la prolifération des cellules porteuses de mutations H3.3, conférant ainsi une vulnérabilité moléculaire spécifique, qui pourrait constituer une cible thérapeutique. Ces études nous permettent de mieux comprendre le potentiel oncogène des mutations H3 et d'identifier des vulnérabilités dans les cellules mutantes H3.3 qui pourraient ouvrir la voie à de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement du pHGG.