Rôle de la diméthylation asymétrique de l'arginine dans l'assemblage des pores nucléaires

Les pores nucléaires (NPCs) sont de grandes structures multiprotéiques insérées dans l’enveloppe nucléaire (NE), qui assurent le transport bidirectionnel entre le noyau et le cytoplasme. L’intégrité structurelle et fonctionnelle des NPCs dépend de modifications post-traductionnelles (PTMs) précises des protéines, afin de garantir un assemblage correct des pores nucléaires. La diméthylation asymétrique des résidus d’arginine, une modification post-traductionnelle clé influençant la structure, l’activité et la localisation subcellulaire des protéines, joue un rôle central dans la régulation de la dynamique de la chromatine, du métabolisme de l’ARN et de l’expression génique. Toutefois, il reste encore mal compris si la modification de type ADMA (asymmetric dimethylarginine) contribue directement ou indirectement à la biogenèse et à la fonction des NPCs. Dans le cadre de mon projet de doctorat, je démontre un rôle essentiel de la modification ADMA dans la localisation correcte des nucléoporines (Nups) et dans l’assemblage adéquat des NPCs au niveau de l’enveloppe nucléaire dans les cellules humaines. L’inactivation ou l’inhibition pharmacologique de la protéine arginine méthyltransférase 1 (PRMT1), enzyme principalement responsable de la catalyse de la modification par l’ADMA, entraîne des défauts d’assemblage des NPCs et une accumulation anormale des NPCs associés aux lamelles annulaires (ALs-NPCs) dans le cytoplasme. Sur le plan mécanistique, j’identifie la protéine UBAP2L (Ubiquitin-associated protein 2-like), un facteur clé de l’assemblage des NPCs à la NE, comme une cible directe de PRMT1. PRMT1 méthyle deux résidus d’arginine situés dans le domaine RGG de UBAP2L, permettant ainsi sa fonction dans l’assemblage des NPCs. Nos résultats mettent en lumière un rôle critique de la méthylation de l’arginine dans le bon assemblage des pores nucléaires via la régulation de protéines non histones.