Pharmacological inhibition of RIPK1 in primary sclerosing cholangitis

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie cholestatique chronique caractérisée par des sténoses fibro-inflammatoires des canaux biliaires. Aucun traitement efficace n'est disponible pour prévenir la survenue des complications hépatiques de la CSP. La mort des cholangiocytes contribue au développement de la réaction inflammatoire et de la fibrose hépatique dans la CSP, et constitue donc une cible thérapeutique d'intérêt. La nécroptose, une voie de mort cellulaire programmée proinflammatoire, est impliquée dans la physiopathologie de plusieurs maladies hépatiques chroniques. Les objectifs de ce travail de recherche étaient : 1/ évaluer la contribution de la nécroptose dans la mort des cholangiocytes en contexte de CSP ; 2/ tester l'efficacité de l'inhibition pharmacologique de la protéine serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1), principal régulateur de la nécroptose, dans un modèle murin de CSP. L'analyse par immunofluorescence multiplexe de biopsies de patients atteints de CSP a montré que la nécroptose était fortement activée dans les cholangiocytes. L'étude in vitro de la lignée de cholangiocytes humains H69 a permis de démontrer que l'invalidation de RIPK1 prévenait la mort programmée des cholangiocytes. In vivo, l'inhibition pharmacologique de RIPK1 par RIPA-56 et Necrostatin-1 permettait de réduire les lésions de cholangite fibro-inflammatoire et de fibrose hépatique associées au modèle murin de CSP Abcb4-/-, et aboutissait à la reprogrammation de nombreuses voies de signalisation intra-cellulaire impliquées dans la prolifération cellulaire, l'inflammation et la production de la matrice extra-cellulaire. En conclusion, la stratégie d'inhibition de RIPK1 semble efficace pour traiter les lésions de cholangite sclérosante, et constitue un espoir pour la prise en charge des patients atteints de CSP.