Identification of genetic factors predisposing to chronic rhinosinusitis with nasal polyps, with the aim of personalised therapy

Les rhinosinusites chroniques avec polypes (CRSwNP) représentent une forme sévère des rhinosinusites chroniques (CRS) touchant 2 % de la population occidentale. Ces maladies hétérogènes impactent la qualité de vie et engendrent des dépenses de santé importantes. La muqueuse nasosinusienne des CRSwNP est le site d’une inflammation de type 2 ou non 2. Cependant, en l’absence de biomarqueurs fiables, l’efficacité des traitements médicamenteux ou chirurgicaux est hétérogène. Alors que certaines formes de CRSwNP sont secondaires à des causes monogéniques (mucoviscidose, dyskinésie ciliaire primitive (DCP)), la majorité des CRSwNP sont primaires, et leur origine multifactorielle comprend des facteurs génétiques prédisposant qui restent à découvrir. Le premier volet de la thèse comporte trois travaux visant à améliorer le phénotypage ORL de la DCP, maladie rare et hétérogène sur le plan clinique et génétique. Le premier travail a permis de définir des critères ORL standardisés pour la recherche clinique, afin d’homogénéiser les évaluations symptomatiques, cliniques et paracliniques des patients atteints de DCP (PMID 37437912). Le deuxième travail a mis en évidence des anomalies scanographiques des rochers, telles qu’une inflammation de l’oreille moyenne et une ostéocondensation mastoïdienne chez 94% des patients adultes atteints de DCP (PMID 36079093). Le troisième travail a révélé une prévalence plus élevée des CRSwNP chez les patients atteints de DCP liée à une mutation d’un gène entrainant des défauts des bras de dynéine. Le second volet a exploré les gènes ALOX15, TSLP et GAS2L2, antérieurement associés aux CRS primaires. ALOX15 et TSLP sont des acteurs de l’inflammation de type 2 et non-2 et GAS2L2 est impliqué dans la DCP. L’objectif était de rechercher des variants codants de ces gènes ayant un effet favorisant ou protecteur des CRSwNP en s’appuyant sur une cohorte de patients DCP présentant ou non une CRSwNP. Des variants potentiellement pathogènes d’ALOX15 (codant pour la lipo-oxygénase 15-LOX) ont été identifiés. Afin d’étudier les conséquences fonctionnelles potentielles de ces variants qui pourraient altérer la fonction de la 15-LOX, nous avons mis au point un test fonctionnel in vitro (lignée A549) évaluant par chromatographie liquide haute performance la production de métabolites de l’acide arachidonique (15(S)-HETE, 17-HDHA). Les premières analyses ont permis d’évaluer de façon spécifique ces métabolites dans les cellules exprimant de façon transitoire la forme sauvage de la protéine 15-LOX, ce qui ouvre la voie à l’évaluation de la fonction des variants identifiés. Aucune variation potentiellement pathogène n’a été détectée dans le gène TSLP. Toutefois, l’analyse de son isoforme longue a permis d’identifier un mécanisme de régulation post-transcriptionnelle par des upstream open reading frames (uORFs) physiologiques. Enfin, l’analyse d’un variant protecteur de CRS du gène GAS2L2, décrit dans une population finlandaise non DCP, n’a pas retrouvé d’association significative avec l’existence de polypes dans notre cohorte de patients atteints de DCP. Tout en poursuivant la caractérisation des gènes précédents, la perspective de ce travail est d’étudier les CRSwNP primaires. Une étude comparative de séquençage ARN (RNA-Seq) total est en cours sur des cellules épithéliales nasales humaines issues de patients atteints de CRSwNP primaires isolées ou associées à un asthme, et comparées à des témoins. L’objectif est d’identifier de nouveaux gènes candidats et d’améliorer la compréhension des voies physiopathologiques impliquées. En conclusion, ce travail de thèse, qui associe à la fois des approches cliniques, génétiques et fonctionnelles, améliore les connaissances sur les CRSwNP. Il ouvre un champ de recherche qui permettra d’identifier à l’avenir des facteurs génétiques de cette maladie, dans le but de proposer une prise en charge personnalisée des patients.