Study of the role of the histone demethylase dLsd1 in transposable elements silencing

Les éléments transposables (ET) sont des éléments génétiques mobiles dont la dérégulation est associée à nombre de pathologies telles que l'infertilité, et le cancer. La chromatine est au cœur de la régulation des TE. L'un des facteurs chromatiniens impliqués dans la repression des ETs est l'histone déméthylase LSD1. L'activité de LSD1 dépend de son association avec des cofacteurs spécifiques et l'un de ses principaux partenaires de liaison est le corépresseur coREST. Les protéines coREST sont codées par différents gènes et isoformes et il a été proposé que cette diversification favorise la diversité fonctionnelle. Pourtant, on sait très peu de choses sur la fonction des différents gènes/isoformes de coREST in vivo. Dans cette étude, je dévoile le rôle central de l'isoforme CoREST130 dans la repression des ETs et l'ovogenèse chez la drosophile. En utilisant une approche CRISPR/Cas9, nous avons généré une lignée knock-out pour supprimer les exons uniques aux isoformes CoREST130. J'ai montré que l'élimination de CoREST130 entraînait une diminution significative de l'expression de la protéine LSD1, conduisant à des niveaux élevés de marques d'histones activant la transcription. J'ai montré que CoREST130 est nécessaire à la repression des ETs pendant l'ovogenèse et au recrutement de dLSD1 sur les ETs. En outre, j'ai exploré l'impact de CoREST130 sur le développement ovarien et j'ai montré que l'absence de CoREST130 entravait la formation de la chambre ovarienne, limitant le développement ovarien au stade 9 et rendant les femelles stériles. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels CoREST 130 contrôle la repression des ETs, j'ai implémenté une technologie de dégron inductible qui permet le contrôle spatiotemporel de la perte de fonction de CoREST130. Je propose ici d'utiliser cet outil pour réaliser des études génomiques et transcriptomiques afin de déterminer l'identité des cibles directes de coREST et de les comparer aux cibles de dLSD1, ainsi que pour surveiller comment coREST130 KO affecte le paysage chromatinien au niveau de ses cibles. Ces analyses sont essentielles pour approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la régulation des ETs et l'ovogenèse.