Exploring the novel role of interleukin-33, a key pulmonary alarmin, in the regulation of platelet production and functions

Les plaquettes, essentielles à la coagulation et à l’hémostase, jouent également un rôle clé dans l'inflammation et les réponses immunitaires. Elles sont impliquées dans différentes maladies inflammatoires, y compris la septicémie, les pathologies cardiovasculaires, l'asthme, la BPCO, la mucoviscidose et la polyarthrite.L'interleukine 33 (IL33), une alarmine connue pour son rôle dans l'inflammation pulmonaire (asthme, BPCO), a récemment été impliquée dans la biologie plaquettaire. Chez les patients thrombocytopéniques, son taux sérique est réduit, tandis que sa surexpression chez la souris entraîne une augmentation du nombre de plaquettes. Chez les souris déficientes pour l’IL33 (IL33KO), la fonction plaquettaire est altérée conduisant à la réduction de l'inflammation allergique et intestinale. De plus, des données de l’équipe montrent que ST2, son récepteur, est exprimé par des progéniteurs mégacaryocytaires résidant dans le poumon et présentant une prédisposition aux fonctions immunitaires et inflammatoires. L'influence de l'IL33 sur ces cellules peut avoir de profondes implications sur la biologie des plaquettes, en affectant potentiellement leur production, leur phénotype et leur fonction. Malgré ces observations, le rôle précis de l'IL33 dans la biologie des plaquettes reste mal compris.Au cours de mon doctorat, j'ai étudié le rôle de l'IL33 dans la production, le phénotype et la fonction des plaquettes, en analysant la production, le protéome et la fonctionnalité plaquettaire chez des souris IL33KO et chez des souris traitées avec de l'IL33 recombinante.Nous avons démontré que les plaquettes n'expriment pas elles-mêmes l'IL33. Cependant, les plaquettes dérivées de souris IL33KO présentent des altérations phénotypiques et fonctionnelles notables. Les analyses protéomiques ont révélé que les plaquettes IL33KO ont une expression réduite des protéines critiques pour l'adhésion à l'endothélium activé ou endommagé, comme la multimérine-1 (Mmrn1). Sur le plan fonctionnel, ces plaquettes présentent une capacité réduite à se lier au fibrinogène, à la podoplanine et à la laminine, ainsi qu'une formation réduite de thrombus sur le collagène pendant un flux. De plus, un traitement à l'IL33 augmente la production de plaquettes dans les capillaires pulmonaires et affecte la forme des plaquettes et leur capacité de sécrétion.Chez l'homme, nous avons également étudié l'impact de la mutation du gène IL33 présente chez une patiente thrombocytopénique. Pour évaluer l'impact de cette mutation sur la fonctionnalité de la protéine, nous avons effectué des tests fonctionnels comparant le mutant IL33 Y129H à la protéine de type sauvage. Cette mutation entraîne une perte d'activité de 50 % et pourrait, combinée à d'autres facteurs, affecter la thrombopoïèse d'urgence. Il s'agit de la première mutation décrite pour l'IL33 chez l'humain, suggérant un lien entre cette protéine et la production plaquettaire.Ces résultats démontrent pour la première fois l'impact de l'IL33 sur la production, le contenu et la fonction des plaquettes. Compte tenu du rôle critique de l'IL-33 dans les maladies respiratoires, ces changements phénotypiques et fonctionnels dans les plaquettes pourraient avoir un impact significatif sur la progression de l'inflammation pulmonaire. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives sur la manière dont l'IL33 et les plaquettes pourraient être impliquées dans ces processus.