Nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires

Les mutations de DNM2, un régulateur clé du trafic membranaire, causent deux maladies neuromusculaires : la myopathie centronucléaire (CNM) et la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), associées respectivement à des mécanismes supposés de gain et de perte de fonction. Alors que la réduction de DNM2 améliore les phénotypes dans les modèles de CNM, les mécanismes physiopathologiques et les stratégies thérapeutiques pour la CMT liée à DNM2 restent inexplorés. Ici, la modulation génétique de DNM2 et de son régulateur négatif BIN1 dans un modèle murin de Dnm2-CMT montre qu’augmenter l’activité de DNM2 ou réduire BIN1 améliore significativement les caractéristiques de la CMT, révélant ainsi un mécanisme inverse par rapport à la CNM. L’administration précoce ou tardive de Dnm2 par vecteur AAV, ainsi que l’expression tissu-spécifique visant à évaluer les mécanismes cellulaires autonomes, n’ont cependant pas apporté de bénéfice thérapeutique et ont parfois induit des effets indésirables. Ces résultats mettent en évidence des mécanismes opposés entre DNM2-CNM et DNM2-CMT, apportent la première preuve de concept pour le ciblage de DNM2 dans la CMT et soulignent les défis de la transposition clinique.