Innovative ALDH inhibition for lung cancer therapy : Lipid nanoemulsion incorporating SORT lipid reverse micelles for enhanced pulmonary delivery

Le cancer du poumon demeure la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde, soulignant la nécessité de stratégies thérapeutiques innovantes. Parmi les cibles émergentes, les inhibiteurs de l’aldéhyde déshydrogénase (ALDHin) se distinguent par leur potentiel à surmonter la chimiorésistance, notamment dans les cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC). Toutefois, leur faible solubilité et biodisponibilité limitent leur efficacité clinique. Cette thèse vise à optimiser l’encapsulation d’un inhibiteur d’ALDH de seconde génération, ABD0171, dans des nanoémulsions lipidiques (LNEs) afin d’améliorer sa stabilité, sa délivrance ciblée, et son efficacité thérapeutique.Dans une première phase, nous avons conçu et caractérisé des nanoémulsions lipidiques incorporant le lipide cationique DOTAP, connu pour son tropisme pulmonaire. L’intégration de micelles inverses a permis d’optimiser l’encapsulation de DOTAP, garantissant une stabilité colloïdale robuste et une efficacité d’encapsulation élevée d’ABD0171 (>95%). Les tests in vitro ont démontré une cytotoxicité renforcée contre les cellules NSCLC H358 (IC50 < 5 µM), tandis que les évaluations in ovo ont révélé une réduction tumorale significative, tout en maintenant une bonne tolérance.Dans une seconde phase, nous avons évalué la stabilité et l’efficacité des formulations dans un environnement biomimétique, se rapprochant mieux des conditions physiologiques dynamiques. Nos résultats montrent que la charge de surface et la taille des nanoémulsions jouent un rôle clé dans l’internalisation cellulaire et l’efficacité thérapeutique. Les formulations enrichies en DOTAP ont favorisé une absorption intracellulaire accrue et une inhibition prolongée de l’ALDH, bien que leur efficacité ait varié sous conditions biomimétiques, mettant en évidence l’importance de tests in vitro mimant l’environnement in vivo.Ces travaux mettent en avant le potentiel des nanoémulsions lipidiques comme plateforme prometteuse pour la délivrance ciblée d’inhibiteurs d’ALDH dans le traitement du cancer du poumon. En intégrant des approches biomimétiques et des architectures innovantes, cette étude ouvre la voie à une optimisation des formulations pour une efficacité thérapeutique optimisée et une meilleure translation clinique.