Les rôles de la neuropiline-1 (NRP-1) dans l’activité des lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR)

La neuropiline-1 (NRP-1) est une protéine transmembranaire polyvalente exprimée dans de nombreux types de cellules et de tissus, sains comme pathologiques. Elle est notamment présente dans le système nerveux central, le placenta, les cellules vasculaires endothéliales, plusieurs types de cancer et les cellules du système immunitaire. Elle est notamment exprimée par les lymphocytes T activés, où il a été démontré qu'elle joue un rôle inhibiteur, atténuant leur réponse aux cellules tumorales. La NRP-1 nécessite divers ligands, corécepteurs et partenaires d'interaction intracellulaires pour transduire des signaux provenant de l'environnement et d'autres cellules. Les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR T) sont des lymphocytes T modifiées pour cibler un antigène tumoral spécifique, ce qui leur permet d'attaquer et de lyser les cellules cancéreuses. Les cellules CAR T ont connu un succès considérable dans le traitement de cancers tels que les leucémies à cellules B, mais se heurtent à plusieurs obstacles dans le traitement des tumeurs solides. En raison d'un microenvironnement tumoral dense et immunosuppresseur, la pénétration des cellules CAR T et le maintien de leur potentiel cytotoxique sont fortement entravés, ce qui les rend souvent inefficaces contre les tumeurs solides. Nous avons émis l'hypothèse que la NRP-1 pourrait contribuer à atténuer les réponses des cellules CAR T au cancer. Alors que le blocage de la NRP-1, soit par des anticorps neutralisants, soit par une délétion par CRISPR/Cas9, n'a pas amélioré l'activité cytotoxique des cellules CAR T dans un modèle de tumeur solide in vitro, la NRP-1 s'est avérée avoir un effet protecteur contre les cellules CAR T lorsqu'elle est exprimée par les cellules tumorales. Ceci est en accord avec la littérature pré-existante qui qualifie la NRP- 1 de facteur pro-tumoral, impliqué dans la croissance et l'invasivité des cellules cancéreuses. Dans notre recherche d'un mécanisme d'action pour la NRP-1, nous avons découvert qu'elle était transféré des cellules cibles aux cellules CAR T par trogocytose, qui est le « grignotage » et l'affichage ultérieur de morceaux de membrane plasmique, y compris de protéines, d'une cellule à l'autre. Le CD19, l'antigène cible dans notre modèle, a également été transféré aux cellules CAR T, ce qui soulève des questions intéressantes sur la trogocytose en tant que marqueur d'une destruction efficace des cellules tumorales par interaction directe. Au contraire, la trogocytose pourrait entraver le fonctionnement des cellules CAR T en favorisant leur mort fratricide due à leur expression de l'antigène cible. D'autres mécanismes impliquant NRP-1 ont été explorés, notamment ses rôles dans la trogocytose, dans la signalisation et dans l'équilibre entre les phénotypes effecteur et mémoire des cellules CAR T. Bien qu'aucun mécanisme concluant n'ait été identifié pour l'activité de la NRP-1, plusieurs pistes de recherche ont été ouvertes pour approfondir notre compréhension des rôles multiples de NRP-1 dans l'activité des cellules CAR T et leurs interactions avec leurs cibles.