Rôle des protocadhérines gamma dans l'encodage des connections olivo-cérébelleuses

Au cours du développement, des millions de neurones dans le cerveau doivent choisir leurs partenaires synaptiques et subir des changements fonctionnels et moléculaires profonds pour stabiliser des connexions spécifiques. Le circuit olivo-cérébelleux présente un développement hautement stéréotypé, avec une sélection synaptique se produisant pendant des périodes critiques strictes, ce qui en fait un modèle parfait pour étudier ces phénomènes. Peu après la naissance, plusieurs fibres grimpantes (FG) émergeant du noyau olivaire inférieur innervent chaque cellule de Purkinje (CP) dans le cortex cérébelleux. Au cours des trois premières semaines postnatales, les FGs surnuméraires sont élaguées jusqu'à ce que chaque CP soit innervée par une seule FG (mono-innervation). Au-delà du rôle établi de l'activité dans ce raffinement synaptique, les mécanismes moléculaires sous-jacents aux interactions cellulaires et au processus de sélection synaptique dans ce circuit restent inconnus. La famille hautement diversifiée des gamma Protocadhérines (γPCDH) a été proposée à de multiples reprises comme pouvant contribuer à un « code moléculaire de connectivité » dans le cervelet, bien que les preuves expérimentales restent rares. Dans mon travail de thèse, la technique de PatchSeq m’a permis de montrer que la diversité des isoformes γPCDH exprimées par les CPs individuelles diminue progressivement et de manière corrélée avec le processus de sélection synaptique. De plus, la surexpression d'isoformes uniques pour mimer une diminution prématurée de la diversité γPCDH dans des CPs isolées accélère significativement la sélection des FGs dans un modèle d'explant de cerveau postérieur. En outre, nous avons détecté une similarité plus élevée dans le répertoire γPCDH exprimé par les CPs innervées par le même axone olivaire, suggérant que les isoformes de γPCDH exprimées dans les CPs sont déterminées par l'identité du neurone présynaptique. Dans l’ensemble, nos résultats soutiennent l’implication des γ-PCDH dans le code moléculaire de la connectivité olivo-cérébelleuse, avec un effet direct sur la spécificité synaptique des fibres grimpantes vers les cellules de Purkinje, ainsi qu’une expression d’isoformes γ-PCDH non aléatoire.