Immunological determinants and access to a second kidney transplant

En France, chaque année, près de 1000 patients débutent la dialyse suite à l'arrêt de fonction de leur greffon rénal soit 10% des patients incidents. Ces patients, immunodéprimés, présentent un plus grand risque de d'infections et de complications cardiovasculaires que des patients naifs de transplantation rénale. Il est ainsi actuellement recommandé d'interrompre tout traitement immunosuppresseur dans la 1ère année de retour en dialyse. Pourtant, la grande majorité de ces patients va être réinscrite sur liste d'attente pour une retransplantation (associée à une meilleure survie et une meilleure qualité de vie), alors que l'arrêt du traitement immunosuppresseur est associé à une majoration de leur immunisation anti-HLA, retardant l'accès à une nouvelle greffe mais aussi augmentant les complications immunologiques de celle-ci.Dans ce contexte, la première partie de ce travail de thèse a consisté à étudier l'impact de la poursuite du traitement immunosuppresseur (basé sur les anticalcineurines) durant la période de dialyse inter-greffe sur l'accès à la retransplantation et sur son devenir. Nous avons montré, dans une première étude rétrospective multicentrique française chez plus 360 patients transplantés rénaux, que le maintien d'un traitement par anticalcineurines durant l'intergreffe était associé à une moindre immunisation anti-HLA, à un délai d'attente plus court sur liste et ceci sans surrisque infectieux de cancer ou cardiovasculaire après la retransplantation. Les survies des greffons et des patients étaient augmentées chez les patients traités par anticalcineurines lors de l'intergreffe, probablement du fait d'un moindre recours à des donneurs à critères étendus. Par contre, le taux de rejet était similaire dans les 2 groupes.Nous avons par la suite réalisé une enquête de pratiques, auprès des néphrologues Francophones Européens, qui a montré une grande hétérogénéité quant à la gestion des traitements immunosuppresseurs après l'arrêt fonctionnel du greffon, et ce indépendamment d'un projet de retransplantation ou non. Dans ce contexte, nous avons ainsi déposé en 2024 un Projet Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) prospectif, multicentrique, randomisé portant voulant évaluer l'impact du maintien d'un traitement immunosuppresseur par anticalcineurines durant l'intergreffe sur 2 critères : i) l'immunisation anti HLA et ii) l'accès à la retransplantation à 1 et 3 ans. Nous analyserons également dans cette étude la sécurité de cette stratégie (incidences d'infections, cancers, complications cardiovasculaires, décès). Ce projet a été accepté pour financement en juillet 2024. Les démarches administratives de mise en place sont actuellement en cours.La dernière partie de ce travail de thèse a consisté à étudier, dans notre cohorte rétrospective multicentrique de 360 patients regreffés rénaux, l'intérêt de scores d'appariement HLA donneur/receveur, au niveau antigénique et au niveau moléculaire, sur l'apparition de DSA et la survenue de rejet appliqués à la retransplantation. Nous montrons ainsi que les scores d'appariement moléculaire PIRCHE-II et HLAMatchmaker (en classe II) permettent de prédire le rejet et la survenue d'anticorps spécifiques du greffon de novo, de manière similaire à l'appariement antigénique. Enfin, nous avons tiré profit de cette cohorte de patients présentant un évènement immunisant bien défini (leur premier greffon) pour explorer l'impact de la répétition de motifs HLA mismatch entre le premier greffon et le second greffon. Nous montrons ainsi que l'analyse de ces répétitions au niveau moléculaire, et plus précisément la répétition d'éplets HLA de classe 2 (anticorps vérifiés) est plus prédictive de l'apparition d'anticorps dirigés contre le greffon et de rejet que cette même analyse au niveau antigénique.