Gut microbiota and enteroendocrine sweet taste signaling pathway in the context of obesity

L'intestin est un organe central de l'homéostasie énergétique par sa fonction endocrine assurée par les cellules entéroendocrines (CEE) qui sécrètent notamment l'hormone incrétine GLP-1. La sécrétion de GLP-1 par les CEE peut être stimulée par l'activation de la voie de détection du goût sucré via le récepteur hétérodimérique du goût sucré T1R2/T1R3 couplé à la protéine G α-gustducine. Ce récepteur est à la fois activé par les sucres et les édulcorants. Les maladies métaboliques, notamment l'obésité et le diabète de type 2, sont associées à une détérioration de la sécrétion de GLP-1 et à son effet incrétine, une altération de la voie de détection du goût sucré intestinale ainsi qu'à une dysbiose du microbiote intestinal. L'objectif de ma thèse était d'étudier comment les acides gras à chaîne courte (AGCC), métabolites issus de la fermentation de fibres alimentaires par les bactéries du microbiote intestinal, interagissent avec la voie de signalisation du goût sucré pour moduler la sécrétion de GLP-1 dans les CEE. Mes résultats montrent que la supplémentation en FOS in vivo pendant l'installation de l'obésité, atténue les altérations métaboliques induites par un régime obésogène et remodèle le microbiote jéjunal vers un profil producteur d'AGCC chez la souris. In vitro, dans la lignée cellulaire murine entéroendocrine STC-1, le sucralose active la voie du goût sucré et le butyrate et l'acétate amplifient la sécrétion de GLP-1 induite par le sucralose. Par ailleurs, le sucralose provoque une mobilisation calcique intracellulaire. En présence de sucralose, le butyrate module l'expression de gènes clés de la synthèse de GLP-1, de la voie du goût sucré et des récepteurs aux AGCC. Ces observations, confirmées dans un modèle d'entéroïdes murins 3D, montrent l'existence d'un cross-talk entre la détection des AGCC et la détection du goût sucré. Cette étude révèle l'existence de nouvelles interactions microbiote-Intestin/GLP-1 et identifie des cibles thérapeutiques potentielles notamment en vue de stimuler la sécrétion endogène de GLP-1 dans les maladies métaboliques.