Glial cancer stem cells models as cellular and molecular characterization tools for targeted therapies study

Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive la plus agressive du système nerveux central, classée grade IV par l’OMS parmi les gliomes. Le pronostic de ce cancer est sombre, aucun traitement efficace à long terme n’est disponible. Parmi différents facteurs, des cellules souches cancéreuses (cellules souches de GBM (CSG)) participent aux rechutes en raison de leur résistance thérapeutique et de leurs capacités d’auto-renouvellement. Afin d’améliorer le traitement du GBM en permettant leur élimination, ces travaux se sont concentrés sur la caractérisation de leur résistance thérapeutique et sur l’identification de thérapies ciblées efficaces sur ces cellules. Tout d’abord, des modèles accessibles de CSG ont été obtenus par dédifférenciation (dCSG) et validés sur leur morphologie, leur auto-renouvellement et l’expression de marqueurs spécifiques.La dédifférenciation entraîne l’acquisition rapide de résistance, associée à l’activation de voies de survie, de stockage du fer, de protection contre le stress oxydatif, ainsi qu’à une prolifération réduite. Les dCSG montrent également une expression augmentée des membres de la voie du ligand MIF qui s’accompagne de changements dans les fonctions du régulateur épigénétique EZH2. L’inhibition de MIF, par le 4-IPP, et de EZH2, par le GSK343, réduit la viabilité et entraîne la ferroptose des dCSG ce qui souligne l’intérêt de leur ciblage thérapeutique. Afin d’améliorer l’efficacité tout en réduisant les doses, l’effet de combinaisons d’inhibiteurs a été évaluée. Ainsi, la combinaison du 4-IPP avec la cyclosporine A diminue de façon synergique la viabilité des CSG, ce qui présente un fort potentiel thérapeutique.