Rational incorporation of emergent fluorinated groups into amino acids and target peptides

L'introduction d'atomes de fluor ou de groupes fonctionnels fluorés est devenue une stratégie clé dans le développement de l'agrochimie et de la chimie pharmaceutique. En chimie des peptides, il a été démontré que la fluoration améliore la stabilité métabolique, stabilise des conformations particulières et permet de mettrez en évidence des interactions biologiques grâce à la spectroscopie RMN 19F. Malgré leurs propriétés prometteuses, les motifs fluorés associés aux chalcogènes restent très peu explorés dans le domaine des peptides. Parmi ces motifs, le groupe trifluorométhylthio (CF3S) est apparu comme un substituant privilégié en raison de sa lipophilie et de son effet électroattracteur.Dans cette thèse, nous avons développé une méthode efficace pour la trifluorométhylthiolation C(sp2)-H directe d'acides aminés aromatiques (tryptophane, tyrosine, DOPA), ainsi que de leurs analogues de type monoamines biologiquement importantes, tels que la sérotonine, la dopamine et la tyramine. La méthode développée a permis l'incorporation tardive du fragment CF3S dans des peptides contenant du tryptophane et a conduit à la synthèse à l'échelle du gramme de blocs de construction énantiopurs protégés par un groupement Fmoc (rendement de 77-93 %), qui ont été utilisés pour la SPPS de peptides modèles et d'analogues de l'endomorphine-1. En outre, l'effet hydrophobe du groupe CF3S dans les peptides a été étudié. Une importante augmentation des interactions hydrophobes a été révélée, soulignant ainsi l'interêt de ces modifications pour améliorer la compatibilité des peptides avec les contraintes de la chimie médicinale. Dans le cadre de ce travail, une bibliothèque d'analogues fluorés de l'endomorphine-1 présentant diverses modifications de pharmacophores à base de CF3(S)a été synthétisée. Un total de 10 ligands ont été évalués in vitro pour l'affinité de liaison et l'activité fonctionnelle des récepteurs μ- et δ-opioïdes, montrant des affinités de liaison comparables (jusqu'à 1,38 nM) au peptide parent.Dans la dernière partie de la thèse, l'oxydation sélective des acides aminés CF3S pour obtenir les dérivés trifluorométhylsulfoxyde et sulfone correspondants a été étudiée. Les blocs de construction oxydés ont été incorporés avec succès dans des peptides par SPPS et leurs propriétés physico-chimiques ont été analysées. En outre, nous avons développé une voie de synthèse efficace de sérines perfluoro-tert-butylées via la condensation de Mitsunobu.Les résultats présentés dans cette thèse de doctorat font progresser la méthodologie pour l'incorporation du groupe fonctionnel trifluorométhylthio et ses congénères d'oxydation supérieure dans des acides aminés et des peptides cibles via la SPPS ou la fonctionnalisation tardive. Les études physicochimiques et d'activité biologique réalisées améliorent notre compréhension de l'impact des motifs fluorés associés au soufre sur les propriétés des peptides et ouvrent la voie à d'autres applications des groupes fonctionnels fluorés émergents dans la conception de produits pharmaceutiques ou de biomatériaux à base de peptides.