Implication de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales dans le GBM récurrent

La sénescence est une barrière naturelle à la prolifération, suite à divers stimuli physiologiques et pathologiques. Les agents génotoxiques, largement utilisés dans le traitement du cancer, peuvent accélérer ce processus en affectant, à la fois, les cellules tumorales et stromales. Bien que la sénescence stoppe la croissance tumorale, sa persistance chronique est néfaste. Dans le cas du GBM, la plupart des récidives ont lieu au niveau des marges tumorales, où les cellules stromales ont été irradiées. Des cellules endothéliales sénescentes sont détectées dans les nécropsies de patients atteints de GBM récurrents, mais leur impact n'a pas été élucidé. Ma thèse vise à caractériser la sénescence endothéliale et son rôle dans les récidives de GBM. Mes travaux mettent en évidence la présence de cellules endothéliales sénescentes dans la zone péri-tumorale d'un modèle murin de GBM préalablement irradié, et où les tumeurs sont lesplus agressives. L'administration d'un sénolytique a permis d'améliorer le phénotype induit. Le sécrétome des cellules endothéliales sénescentes favorise l'instabilité génomique et l'agressivité du GBM en induisant une élongation aberrante de l'ADN, une polyploïdie et la génération de micronoyaux. Les chimiokines CXCL5 et CXCL8, identifiées comme des contributeurs clés, ont été détectées autour des vaisseaux dans les biopsies de patients atteints de GBM récurrent. Le ciblage de CXCL5/8 ou leur récepteur CXCR2 a permis de réverser le phénotype induit. L'établissement d'une signature de sénescence endothéliale après irradiation peut alors améliorer le théranostique du GBM. Ainsi, mon projet de thèse apporte une preuve de plus par raaport à l'impact négatif de la sénescence induite du microenvironnement tumoral, offrant de nouvelles pistes pour le traitement du GBM.