Evaluation du phénotype mécanique de cellules cancéreuses associée à la résistance au traitement dans les leucémies myéloides

La leucémie myéloïde aiguë (LAM) est un cancer des cellules sanguines de la lignée myéloïde, caractérisé par une prolifération anormale de cellules leucémiques (ou blastes) qui s’accumulent dans la moelle osseuse et dans le sang. Malgré les avancées récentes en matière de traitements, reposant essentiellement sur des cycles intensifs de chimiothérapie ou sur l’utilisation de thérapies ciblées, la majorité des patient·es atteints de LMA ne parviennent pas à guérir, avec un taux de survie à cinq ans avoisinant les 20%. Ce mauvais pronostic peut s’expliquer par l’hétérogénéité des cellules tumorales, liée à la différenciation cellulaire, mais également à leur microenvironnement. En effet, l’expansion clonale rapide des blastes leucémiques au sein de la moelle osseuse modifie les propriétés physiques du microenvironnement tumoral et réduit l’espace disponible pour chaque type cellulaire. Ce projet vise à établir une corrélation entre la résistance aux traitements et la rigidité intrinsèque des cellules leucémiques, dans le contexte du dialogue dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi les méthodes passives de microfluidique les plus largement utilisées pour mesurer les propriétés mécaniques cellulaires à haut débit, on trouve le suivi de la déformation des cellules lorsqu’elles traversent des canaux étroits. Ici, nous proposons une lecture originale basée sur la manière dont la cellule perturbe la distribution de pression dans le dispositif, en bloquant partiellement l’écoulement au moment de son passage à travers la constriction. Nos résultats suggèrent l’existence de profils mécaniques spécifiques associés à des lignées cellulaires de LAM sensibles ou résistantes à différentes stratégies thérapeutiques (chimiothérapie et thérapies ciblées). Nous avons notamment observé que, de manière générale, les cellules résistantes présentent une rigidité plus faible que leurs homologues sensibles. Ces différences de comportement mécanique semblent liées à la voie Hippo, et plus particulièrement à la protéine TAZ, dont l’inactivation partielle induit une modification du profil mécanique des cellules résistantes, qui tendent à devenir plus rigides lorsque l’activité de TAZ est réduite. Notre dispositif permet également d’évaluer les propriétés mécaniques des cellules sensibles après exposition au traitement. Nous avons observé une augmentation globale de la rigidité intrinsèque des cellules après administration du médicament ; ce changement mécanique reflète une étape précoce de la cascade de mort cellulaire associée à la sensibilité thérapeutique. Ces résultats ont été confirmés par des analyses réalisées sur des échantillons de patient·es, pour lesquels nous avons pu détecter des modifications mécaniques après seulement 2 heures d’exposition. Fait important : nos résultats préliminaires montrent que les réponses mécaniques varient d’un·e patient·e à l’autre, et que notre dispositif permet de détecter de manière fiable si la rigidité des cellules change en conséquence. Jusqu’à présent, ces variations mécaniques se sont avérées corrélées avec les réponses cliniques, suggérant fortement que notre dispositif pourrait être utilisé pour identifier le traitement le plus adapté à chaque patient·e, offrant ainsi des perspectives précieuses pour des stratégies thérapeutiques personnalisées. La rigidité cellulaire pourrait également servir de facteur prédictif du risque de rechute chez les patient·es atteint·es de LAM.