Multiscale Simulations of Proton Coupled Electron Transfer (PCET) in Biological Systems

Die computergestützte Chemie hat sich als wertvolles Instrument erwiesen, um aufschlussreiche mechanistische Einblicke in Biomolekülen zu gewinnen. Dennoch bestehen weiterhin Herausforderungen, die Komplexität dieser Systeme adäquat zu beschreiben und die durch ihre Systemgröße gesetzten Grenzen zu überwinden. QM/MM-Multiskalenansätze, bei denen chemische Reaktionen quantenmechanisch beschrieben werden und die Umgebung mit klassischen Kraftfeldern modelliert wird, bieten hierfür ein besonders leistungsfähiges Werkzeug, insbesondere in Kombination mit Methoden, die eine umfassende Erkundung der Konformationslandschaft ermöglichen. In dieser Dissertation werden Protonen-gekoppelte Elektronentransferreaktionen (PCET) untersucht, die von zentraler Bedeutung für Prozesse wie Photosynthese und Radikalkatalyse sind. Dafür wurde ein QM/MM-Protokoll in Kombination mit Metadynamik entwickelt und auf biomimetische Peptide angewendet. Um den Rechenaufwand zu reduzieren, kam für die QM-Region die semi-empirische DFTB3-Methode zum Einsatz. Während der Simulation wurde die Reaktionskoordiante des Protonentransfers gezielt beeinflusst, um die Konformationslandschaft besser zu erkunden. Der Elektronentransfer wurde jedoch erst in der Nachbearbeitung analysiert. Die resultierenden freien Energieflächen liefern mechanistische und thermodynamische Einblicke, darunter Reaktionsbarrieren. Dies ermöglicht eine systematisch Analyse des Einflusses verschiedener PCET-Partner (radikales Tyrosin mit Histidin, Tryptophan oder Tyrosin), unterschiedlicher Konfigurationen und des Einflusses des Lösungsmittels oder der Proteinumgebung. Dank Methoden wie Metadynamik, die die Konformationslandschaft effizient erkunden, konnte das Protokoll auch auf Proteine angewendet werden. Photolyasen und Cryptochrome durchlaufen einen ähnlichen Photoaktivierungsprozess, bei dem eine Tryptophan-Triade ein Flavin-Derivat reduziert. Experimentelle Befunde deuten darauf hin, dass in der Klasse-II-Photolyase aus der Archae Methanosarcina mazei (Mm-CPDII) und im tierähnlichen Cryptochrome der Alge Chlamydomonas reinhardtii (CraCRY) ein Tyrosin-Rest die Rolle als terminalen Elektronendonors übernimmt. Unsere Methode identifiziert in MmCPDII einen PCET-Mechanismus mit mehreren Partnern, bei dem das Elektron vom Tryptophan und das Proton vom Histidin aufgenommen wird. In CraCRY hingegen spricht vieles für eine Deprotonierung in Wasser, das in naher Umgebung ist, gefolgt von einem PCET zwischen dem Tryptophanradikal und Tyrosin. Es wird gezeigt, dass benachbarte Aminosäurereste die Art des PCET-Mechanismus entscheidend beeinflussen. Trotz der Vorteile des Protokolls bestehen weiterhin Einschränkungen bei der Beschreibung des Elektronentransfers. Um dem entgegenzuwirken, wird auch die Reaktionskoordinate des Elektronentransfers beeinflusst. Das wird ermöglicht durch die Nutzung einer DFTB Version, bei der gekoppelte Störungsgleichungen gelöst werden. Da die Lösung dieser Gleichungen rechenintensiv ist, wird gezeigt, dass eine Beschränkung der Berechnungen auf eine reduzierte Anzahl an MM-Atomen den Rechenaufwand deutlich reduzieren kann. Somit wird die Anwendung der Methode auf biomimetische Peptide ermöglicht. Diese Entwicklung ebnet den Weg für ein konsistenteres Protokoll mit einer verbesserten Beschreibung des Elektronenverhaltens. Zusätzlich wurden QM/MM-basierte Simulationen genutzt, um spektroskopische Eigenschaften von Retinalproteinen zu untersuchen. Es wird eine Methode vorgestellt, bei der maschinelles Lernen zum Einsatz kommt. Der Chromophor Retinal wird in seinen zwei Isomerformen (11-cis und all-trans) in verschiedenen Lösungsmitteln und Ionenumgebungen simuliert. Dies ist eine Nachahmung der vielfältigen elektrostatischen Bedingungen, wie sie in Proteinen vorkommen. Mithilfe von verschiedenen QM-Methoden werden spektroskopische Eigenschaften berechnet, die als Trainingsdaten für neuronale Netze dienen. Diese sagen anschließend Absorptionsspektren von Retinalproteinen voraus.