La perturbation de la signalisation de la sérotonine au début de la vie altère la fonction cognitive de l'adulte par des altérations du circuit préfronto-thalamocortical chez les souris

Dans l'étude de la dépression, la recherche s'est principalement concentrée sur la dysrégulation émotionnelle. Toutefois, ce trouble implique également des perturbations neurovégétatives et des déficits cognitifs marqués. Parmi les régions cérébrales impliquées, le cortex préfrontal (CPF) joue un rôle clé dans la régulation des fonctions cognitives de haut niveau et du comportement émotionnel, et il est fortement impliqué dans la physiopathologie de la dépression. Ces rôles régulateurs et pathologiques, en particulier dans le contrôle cognitif, sont en partie médiés par des connexions réciproques avec le noyau thalamique médiodorsal (MD). Une fenêtre de développement essentielle pour le CPF se situe durant les deux premières semaines postnatales, période pendant laquelle un sous-ensemble spécifique de neurones pyramidaux (PNs) des couches profondes exprime transitoirement le transporteur de la sérotonine (SERT). Durant cette période, le CPF est particulièrement vulnérable aux influences environnementales, notamment à l'exposition pharmacologique aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), tels que la fluoxétine (FLX). Chez le rongeur, l'exposition périnatale à la FLX (PNFLX) entraîne une hypoexcitabilité durable du CPF, une altération des propriétés de décharge des PNs SERT+, et des déficits émotionnels persistants. Les PNs SERT+ sont densément et réciproquement connectés au MD, ce qui positionne ce circuit comme un substrat probable des déficits observés. Dans cette étude, nous avons combiné des techniques de traçage anatomique, d'électrophysiologie in vivo et in vitro, ainsi que des tests comportementaux afin d'examiner comment le PNFLX affecte le circuit préfronto-thalamique et les fonctions cognitives associées. Le PNFLX a entraîné des déficits cognitifs mesurables, incluant une aversion à la nouveauté dans le test de reconnaissance d'objet nouveau, ainsi que des altérations de l'apprentissage et de la flexibilité attentionnelle dépendant du sexe dans une tâche de flexibilité cognitive — toutes deux dépendantes du bon fonctionnement du circuit préfronto-thalamique. Pour explorer les modifications au niveau du circuit, nous avons utilisé l'optogénétique afin d'activer sélectivement soit les PNs SERT+ du CPF, soit les neurones thalamocorticaux du MD via l'expression de ChR2. Le PNFLX a réduit la sortie glutamatergique des PNs SERT+ vers les neurones du MD, tout en augmentant l'entrée glutamatergique du MD vers les PNs de couche 2/3 du CPF. Ces altérations synaptiques bidirectionnelles pourraient sous-tendre les déficits cognitifs observés. Des enregistrements électrophysiologiques in vivo à haute densité ont confirmé l'augmentation de l'activité du MD et de ses apports au CPF, et ont révélé une réduction significative de la modulation par des signaux internes tels que la locomotion, suggérant une perturbation du contrôle descendant et l'émergence de mécanismes compensatoires après le PNFLX. Nos résultats suggèrent que les perturbations précoces de la signalisation sérotoninergique entraînent des maladaptations durables et spécifiques à un circuit dans la boucle préfronto-thalamique, offrant un lien mécanistique entre les perturbations développementales des niveaux de sérotonine et les symptômes cognitifs observés dans la dépression.