L'inhibition de MAPK p38α surmonte le défaut d'immunosurveillance du cancer causé par la mutation de perte de fonction de FPR1

Un polymorphisme de perte de fonction affectant l'extrémité N-terminale du récepteur peptide formyl humain 1 (FPR1) entraîne un échange d'acide aminé unique qui compromet la migration des cellules dendritiques, affaiblit l'immunosurveillance et déclenche la manifestation précoce de cancers épithéliaux. Nous avons construit un modèle murin porteur d'une mutation mimétique humaine du FPR1, responsable du même défaut des cellules dendritiques que celui observé chez les animaux knockout pour FPR1. Un criblage génétique et pharmacologique réalisé sur des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) exprimant le FPR1 muté a permis de découvrir que les inhibiteurs de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) p38α corrigent le défaut du FPR1. Plusieurs inhibiteurs de MAPK p38α à petites molécules ont restauré la fonction du gène FPR1 inactivé ou du cDC1 muté in vitro et in vivo, corrigeant ainsi les réponses défectueuses à la chimiothérapie anticancéreuse ou à l'inhibition des points de contrôle immunitaire dans des modèles murins. L'inhibition pharmacologique de MAPK p38α a également normalisé la carcinogenèse colorectale accélérée chez des souris dont le système immunitaire était affecté par l'absence ou la mutation de FPR1.