New hydrophilic polymer stabilizers for RAFT-based polymerization-induced self-assembly : toward smart nanoparticles for biomedical applications

Cette thèse porte sur la conception rationnelle et le développement de nouveaux blocs stabilisateurs hydrophiles pour l’auto-assemblage induit par polymérisation (PISA) médié par la polymérisation contrôlée RAFT, dans le but de permettre la formation de nanoparticules polymères fonctionnelles ou sensibles à des stimuli, en milieu aqueux. La stratégie adoptée repose sur la synthèse d’agents de transfert de chaîne macromoléculaires (macro-CTAs) hydrosolubles, dotés de fonctionnalités chimiques spécifiques, afin d’évaluer leur capacité à contrôler la morphologie des nanoparticules, leur stabilité colloïdale et leur réactivité à différents stimuli.Le chapitre 1 présente l’évolution historique et les principes fondamentaux de la polymérisation RAFT et de la méthode PISA. L’accent est mis sur deux paramètres essentiels régissant la morphologie des nanoparticules : le degré de polymérisation (DP) du bloc hydrophobe et la concentration en solides. Une attention particulière est accordée à la nature chimique du bloc hydrophile stabilisateur, dont le rôle est crucial pour assurer la stabilité colloïdale et orienter la morphologie finale. Ce chapitre définit l’objectif principal de la thèse : développer de nouveaux macro-CTAs hydrosolubles pour générer des nanoparticules stables et fonctionnelles via RAFT-PISA.Le chapitre 2 explore l’utilisation du poly[(carbonate d’éthylène)-co-(oxyde d’éthylène)] (PECEO), un copolymère aléatoire hydrosoluble et dégradable, comme macro-CTA innovant. Alternative prometteuse au PEG, le PECEO allie hydrophilie et profil de dégradation avantageux. Les copolymères PECEO-b-PHPMA, obtenus par RAFT-PISA, s’auto-assemblent en structures bien définies. En modulant le DP du bloc hydrophobe et la teneur en solides, un contrôle précis de la morphologie a été atteint. De plus, ces nanoparticules ont montré une sensibilité au pH : en milieu basique, la dégradation de la chaîne principale a induit des changements morphologiques. Cette double fonctionnalité — stabilisation et réponse au pH — confirme l’intérêt du PECEO comme macro-CTA ajustable et biodégradable.Le chapitre 3 décrit l’introduction du GAMA (méthacrylate de D-gluconamidoéthyle), un monomère dérivé d’un sucre, pour synthétiser des macro-CTAs sensibles aux enzymes. Le glycopolymère obtenu, PGAMA, a permis la fabrication de copolymères PGAMA-b-PHPMA, capables de s’auto-assembler en nanoparticules de morphologies variées : sphères, structures filamenteuses, vésicules. Ces particules ont montré une excellente stabilité colloïdale et une dégradation spécifique sous l’action de la papaïne, une protéase modèle. La coupure enzymatique du bloc stabilisateur a entraîné des modifications notables de taille et de forme, démontrant l’intégration réussie d’une réponse enzymatique dans les nanostructures RAFT-PISA, avec des applications potentielles en libération contrôlée ou dégradation ciblée.Le chapitre 4 aborde les préoccupations liées à l’immunogénicité du PEG et explore une alternative pour l’encapsulation de médicaments. Le poly(glycidylméthyléther-co-oxyde d’éthylène) (rPEG), un copolymère de type polyéther, a été évalué comme macro-CTA et comparé directement au PEG monométhoxy (mPEG-CTA) dans des conditions identiques de RAFT-PISA, avec la diacétone acrylamide (DAAm) comme monomère hydrophobe. Alors que les systèmes PEG présentaient diverses transitions morphologiques (sphères, structures vermiformes, bâtonnets), le rPEG formait systématiquement des nanoparticules sphériques uniformes, illustrant un meilleur contrôle morphologique. De plus, des tests ELISA ont révélé une liaison significativement réduite aux anticorps anti-PEG, atténuant une problématique majeure en biomédecine. Des études d’encapsulation du doxorubicine (DOX) ont confirmé le potentiel des nanoparticules stabilisées par rPEG comme vecteurs sûrs et efficaces.