From portal vein to brain : characterization of the nervous signal induced by intestinal gluconeogenesis

Le glucose est une molécule essentielle à la survie de tous les mammifères et nécessite une régulation constante. Ainsi, en l’absence d’apports extérieurs de glucose par l’alimentation, le corps est capable de produire son propre glucose endogène par l’intermédiaire de trois organes : le foie, les reins et l’intestin. L’induction de la production intestinale de glucose par des moyens nutritionnels ou par des moyens génétiques protège du développement de l’obésité et du diabète de type 2. En effet, le glucose produit par l’intestin est libéré dans la veine porte puis détecté pour activer un circuit nerveux capable de diminuer la taille du prochain repas. Depuis le début des années 70, de nombreuses études se sont attelées à décortiquer ce signal « glucose-portal », en perfusant du glucose directement dans la veine porte de souris. Au sein de notre laboratoire, nous avons montré que la perfusion de glucose portal à un débit mimant la néoglucogenèse intestinale induit une activation de l’hypothalamus, indépendamment du nerf vague, induisant un signal « coupe-faim ». Cependant, les mécanismes liant la détection, la transmission et l’intégration de ce signal restent à caractériser. Au cours de ma thèse, nous avons pu montrer que la perfusion de glucose dans la veine porte induit une activation de deux noyaux du tronc cérébral permettant le relai d’informations viscérales à l’hypothalamus : le noyau du tractus solitaire (NTS) et le noyau parabrachial (PBN). Ces deux noyaux sont les premières cibles des nerfs vagaux et spinaux innervant la veine porte. En réalisant des immunomarquages, nous avons pu montrer la présence d’un réseau dense de fibres nerveuses entourant la veine porte. Le rôle de ces afférences a été étudié en mesurant la prise alimentaire après une perfusion de glucose mimant la production intestinale de glucose chez des souris ayant subi une dénervation des afférences spinales. Contrairement à des souris témoins chez lesquelles la perfusion de glucose-portal entraine une diminution de prise alimentaire, les souris ayant eu une dénervation des afférences spinales ne montre pas de modification de leur comportement alimentaire. Nous nous sommes ensuite intéressés au peptide CGRP (calcitonin gene-related peptide) qui est le neurotransmetteur majoritairement exprimé dans les afférences spinales. Chez des souris n’exprimant pas CGRP, le glucose dans la veine porte n’induit plus d’activation du PBN, suggérant que les fibres nerveuses périphériques exprimant CGRP sont nécessaire à la transmission du signal « glucose-portal ». Le neuropeptide CGRP est également exprimé dans une population spécifique de neurones du PBN latéral, qui ont été impliqués dans la diminution de la prise alimentaire en lien avec l’aversion. Cependant, nos résultats montrent que les populations neuronales activées dans le PBN par le signal « glucose-portal » ne sont pas celles qui expriment CGRP. Ainsi, nos résultats suggèrent que le neurotransmetteur CGRP est nécessaire à la transmission périphérique du signal depuis la veine porte jusqu’au PBN, mais qu’un ou plusieurs autres neurotransmetteurs prennent le relai lors de l’intégration de l’information dans le PBN. Enfin, grâce à des invalidations du PBN ou du NTS via des injections stéréotaxiques de DREADD (pour Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs), nous montrons que la perfusion de glucose dans la veine porte active à la fois le NTS et le PBN, et que l’inactivation de l’un empêche l’activation de l’autre. Ainsi, ces deux noyaux pourraient être activés en parallèle ou séquentiellement, sans qu’il nous soit pour le moment possible de conclure quant à la temporalité de leur activation respective. Ainsi, nos résultats sur les circuits impliqués dans le signal « glucose-portal » permettrons de mettre en lumière la complexité de l’axe veine porte-cerveau, indispensable à l’homéostasie énergétique.