Comprendre la biogenèse des "Tunneling Nanotubes" : Entre dynamique de l'actine, adhesion et fusion membranaire

La communication intercellulaire est essentielle au maintien de l’homéostasie chez les organismes multicellulaires. Les “Tunneling nanotubes” (TNTs), décrits pour la première fois en 2004, sont des protrusions dynamiques à base d’actine reliant des cellules et permettant une continuity cytoplasmique ainsi que le transfert d’organites, d’ions, d’ARN et de protéines. Ils sont impliqués dans divers processus physiopathologiques, notamment la propagation virale, la résistance des cellules cancéreuses aux traitements et la progression des maladies neurodégénératives. Malgré leur importance, aucun marqueur spécifique n’existe à ce jour et les voies de signalisation impliquées dans leur formation demeurent mal caractérisées. Ma thèse visait à élucider les mécanismes régissant la polymérisation de l’actine et la fusion membranaire au cours de la formation des TNTs, en utilisant des lignées neuronales murine (CAD) et humaine (SH-SY5Y), et des approches interdisciplinaires combinant biophysique, biologie cellulaire et moléculaire. Nous avons identifié complexe Eps8/IRSp53 comme régulateur de la formation des TNTs dans les cellules CAD, modulé par l’équilibre entre réseau d’actine linéaire et branchées, sous la dépendance de l’activité d’Arp2/3. Dans les cellules SH-SY5Y, nous avons montré l’implication du complexe N-cadhérine/α-caténine/p120-caténine dans la stabilité et la fonctionnalité des TNTs, modulé par la tension corticale dépendante de ROCK et NMII, et par les effecteurs Cdc42, IRSp53 et N-WASP. Enfin, nous avons montré que divers stress cellulaires favorisent la formation de TNTs fonctionnels via une voie commune dépendante des kinases LIM, et que certaines isoformes de tropomyosine présentent des enrichissements relatifs différents entre TNTs et filopodes. Ces travaux approfondissent la compréhension de la biologie des TNTs et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le cancer et les maladies neurodégénératives.