Hypoglycosylation of Piezo1 and Cavα2δ subunit: relevance for neuronal excitability and neurological disorders associated to Phosphomannomutase 2 deficiency (PMM2-CDG)

Els defectes congènits de la glicosilació (CDG) són una família de malalties causades per mutacions en gens involucrats en les vies de la glicosilació. La PMM2-CDG, associada a mutacions en la fosfomanomutasa 2 (PMM2), es el subtipus més comú de CDG i cursa amb alteracions neurològiques severes com els stroke-like episodes (SLEs). Malgrat els mecanismes patològics són desconeguts, s’ha descrit que la hipoglicosilació del canal iònic CaV2.1 indueix un guany de funció que podria contribuir a aquestes manifestacions neurològiques. Apart, els traumatismes cranials s’han identificat com un potencial desencadenant dels SLEs. En aquesta tesi descrivim que la hipoglicosilació de Piezo1, expressat heteròlogament en cèl·lules HEK293, augmenta la sensibilitat mecànica del canal en resposta a pressió negativa i polsos uniaxials d’estirament sense alterar la cinètica d’inactivació. A més, el tractament de neurones de ratolí en cultiu primari amb els inhibidors de la glicosilación swainsonine o kifunensine augmenta els nivells de Piezo1 al soma sense alterar el seu patró de localització sinàptica. Aquests tractaments també incrementen l’influx de calci en resposta a Yoda1 o polsos uniaxials d’estirament. Finalment, mostrem com la disrupció de l’expressió de la PMM2 redueix la glicosilació i el tràfic a membrana de la subunitat CaVα2δ en cèl·lules HEK293 mentre que en C. elegans augmenta la sensibilitat a aldicarb, indicatiu d’un increment en la neurotransmissió a la sinapsi neuromuscular. En conjunt, aquests resultats suggereixen que la hipoglicosilació de Piezo1 i el complex CaV2.1/α2δ indueixen un guany de funció que podria contribuir en les manifestacions neurològiques observades en els pacients PMM2-CDG en afavorir l’excitabilitat neuronal.