The impact of sleep deprivation on genome regulation in dorsal CA1 region of hippocampus

Viele schwere neurologische und psychiatrische Erkrankungen gehen häufig mit komorbiden Schlafstörungen einher. Daher ist es von entscheidender Bedeutung zu verstehen, wie das Gehirn auf Schlafentzug reagiert und wie diese Reaktion im Krankheitsfall verändert sein kann. In dieser Arbeit untersuchte ich die homöostatische Reaktion auf akuten Schlafentzug, indem ich das Zusammenspiel zwischen 3D-Chromatin-Reorganisation, Transkriptionsregulation und Chromatinzugänglichkeit im Hippocampus von Mäusen analysierte. Mit Fokus auf glutamaterge Pyramidenzellen in der dorsalen CA1-Region deckte ich weitreichende, durch Schlafentzug induzierte Veränderungen auf allen Ebenen der Genregulation auf. Ich beobachtete weitreichende Veränderungen in der Expression neuronaler Gene, die an der Aufrechterhaltung des Erregungs-Hemmungs-Gleichgewichts (E/I-Gleichgewicht) beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass Schlafentzug dieses Gleichgewicht stören kann. Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit wiesen auf eine zentrale Rolle von Mef-Familien-Transkriptionsfaktoren hin, die mit neuronaler Aktivität in Zusammenhang stehen und die Reaktion auf Schlafentzug beeinflussen. Erstmals charakterisierte ich Veränderungen der 3D-Genomarchitektur als Teil der adaptiven Reaktion des Gehirns auf Schlafentzug und deckte dabei weitreichende strukturelle Umstrukturierungen auf, die über die Genexpression hinausgehen. Ich untersuchte außerdem die Auswirkungen von Schlafentzug sowohl bei Wildtyp-Mäusen als auch bei homozygoten Shank3∆C-Mutanten, einem Tiermodell für Autismus-Spektrum-Störungen (ASS), das durch chronische Schlafprobleme gekennzeichnet ist. Meine Arbeit zeigt, dass die Shank3∆C-Mutation zu einer abgeschwächten Reaktion auf Schlafentzug führt. Dies stützt die Annahme, dass verlängerte Wachphasen ein Ungleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung (E/I-Ungleichgewicht) hervorrufen könnten, das der molekularen Grundlage von ASS zugrunde liegt oder diese verschlimmert.