L'erlotinib induit des réarrangements du génome en 3D dans les cellules cancéreuses du poumon activant les gènes suppresseurs de tumeurs par l'intermédiaire d'épromoteurs liés à FOXA2

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le type de cancer du poumon (PC) le plus fréquent et son traitement reste un défi mondial. Bien que l'erlotinib soit un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) approuvé par la FDA et utilisé dans le traitement du CPNPC, la manière dont le médicament affecte le paysage génomique et épigénomique n'est toujours pas claire. Nous avons réalisé des études multi-omiques intégratives pour élucider les mécanismes épigénétiques induits par l'erlotinib dans les cellules de carcinome pulmonaire humain. Nous avons identifié 746 gènes (dont 34 gènes suppresseurs de tumeurs, TSG) qui étaient régulés à la hausse après un traitement à l'erlotinib dans les cellules A549 (cellules épithéliales alvéolaires basales humaines dérivées d'un adénocarcinome pulmonaire). Ces résultats ont été confirmés dans les cellules PC-9 (lignée cellulaire d'adénocarcinome pulmonaire humain) également traitées à l'erlotinib ou au géfitinib (un autre EGFR-TKI). Parmi les 746 gènes régulés à la hausse, 45 % (dont 24 TSG) se trouvaient dans de larges domaines de la marque histonique euchromatinienne H3K4me3, et 63 % (dont 26 TSG) présentaient des niveaux réduits de la marque histonique hétérochromatinienne H3K27me3 après le traitement à l'erlotinib. En outre, les méthodes de capture de la conformation des chromosomes spécifiques à H3K27ac ont révélé que le traitement par l'erlotinib augmentait de manière significative le nombre et la longueur des boucles de chromatine entre les promoteurs de 605 gènes régulés à la hausse (81 %, dont 34 TSG) et les enhancers ou super-enhancers typiques. Il est intéressant de noter que les ancres de ces boucles chromatiniennes sont enrichies de CTCF (CCCTC-binding factor) et du complexe de cohésine. En outre, nous avons détecté une augmentation de l'accessibilité de la chromatine après le traitement par erlotinib au niveau des promoteurs des gènes régulés par l'analyse de la chromatine accessible à la transposase par séquençage (ATAC-seq), en corrélation avec la liaison de l'activateur de la transcription FOXA2. La pertinence clinique de nos résultats a été confirmée par l'analyse des données déposées dans l'Atlas du génome du cancer, montrant des résultats de survie significativement améliorés chez les patients atteints de PC présentant des niveaux élevés de FOXA2 et/ou les 746 gènes régulés trouvés ici. Nos résultats soutiennent un mécanisme pour les effets causés par l'erlotinib dans les cellules NSCLC, fournissant ainsi la base moléculaire pour la conception de thérapies plus spécifiques et efficaces pour NSCLC ciblant plusieurs aspects de la chromatine.