Rod-derived cone viability factor 2, un traitement des dégénérescences rétiniennes héréditaires

La rétinite pigmentaire (RP) est la forme la plus répandue de maladies rétiniennes héréditaires (IRDs), caractérisée par une dégénérescence progressive des photorécepteurs en bâtonnets, suivie d'une perte secondaire des cônes, menant à une altération de la vision puis à la cécité. Actuellement, il n'existe pas d'options thérapeutiques définitives pour la rétinite pigmentaire avancée. Cette thèse vise à étudier le potentiel thérapeutique du rod-derived cone viability factor-2 (RdCVF2), codé par le gène NXNL2, en association avec RdCVF, codé par son paralogue NXNL1, pour le traitement de la RP. Le gène NXNL1 code deux isoformes : RdCVF, qui soutient la survie des cônes, et RdCVFL, qui atténue le stress oxydatif. De manière similaire, NXNL2 produit RdCVF2 et RdCVF2L, impliqués dans le maintien rétinien et dans des fonctions neuronales plus larges.Pour explorer l'interaction entre ces gènes, nous avons généré des souris double knock-out (Nxnl1-/-Nxnl2-/-) et comparé leur phénotype rétinien avec celui des knock-outs simples (Nxnl1-/- et Nxnl2-/-) ainsi que des témoins de type sauvage. Les double knock-outs présentaient des déficits structurels et fonctionnels plus sévères, soulignant les rôles non redondants de Nxnl1 et Nxnl2 dans le maintien des photorécepteurs.Parallèlement, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de l'administration combinée de RdCVF et RdCVF2. Des études in vitro sur des cultures rétiniennes enrichies en cônes ont montré que le co-traitement améliorait la survie des cônes, légèrement plus que chacun des facteurs administré seul, suggérant un effet synergique possible. Pour évaluer l'efficacité thérapeutique in vivo, RdCVF et RdCVF2 ont été administrés par injection sous-rétinienne médiée par AAV2/8 dans le modèle murin rd10 de rétinite pigmentaire. Toutefois, aucune amélioration significative de la fonction ou de la structure rétinienne n'a été observée. L'analyse de l'expression du rapporteur GFP a révélé une transduction variable et sous-optimale, indiquant que l'inefficacité de la délivrance génique a probablement limité les effets thérapeutiques.En résumé, ce travail met en évidence les contributions distinctes et complémentaires de Nxnl1 et Nxnl2 au maintien rétinien et propose une base pour l'utilisation combinée de RdCVF et RdCVF2 dans une approche thérapeutique indépendante du génotype pour la RP. Bien que le potentiel thérapeutique demeure prometteur, une optimisation supplémentaire des stratégies de délivrance génique ainsi qu'une exploration approfondie du mécanisme d'action de RdCVF2 sont nécessaires pour envisager une application clinique effective dans le traitement de la RP.