Genetic risk of obsessive-compulsive disorder and related psychiatric phenotypes - insights from large-scale genome-wide association studies

Diese Arbeit untersucht das genetische Risiko von Zwangsstörungen sowie verwandten Merkmalen wie zwanghaften Symptomen, Hortungssymptomen und Tic-Störungen anhand großer genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS). Die erste Studie präsentiert die bislang größte GWAS zu Zwangsstörungen (53.660 Fälle, 2.044.417 Kontrollen) und identifizierte erstmals 30 unabhängige genomweit signifikante Loci sowie eine SNP-Heritabilität von 6,7 %. Insgesamt wurden 249 Risikogene gefunden, darunter 25 potenziell kausale. Funktionelle Analysen hoben hippocampale und kortikale exzitatorische Neuronen sowie medium spiny neurons hervor. Die zweite Studie untersuchte subklinische Zwangssymptome in 33.943 Personen. Obwohl keine signifikanten SNPs identifiziert wurden, zeigte sich eine SNP-Heritabilität von 4,1 % und eine starke genetische Überlappung mit Zwangsstörungen (genetische Korrelation: 72 %, p = 0,0007). Ein polygener Risikoscore für Zwangsstörungen war ebenfalls signifikant assoziiert, was ein Kontinuum von Symptomen und Erkrankung unterstützt. Die dritte Studie zu Hortungssymptomen (27.651 Personen) fand eine moderate Heritabilität (SNP-h² = 11 % in einer Kohorte) jedoch keine signifikanten SNPs. PRS-Analysen zeigten genetische Assoziationen mit Schizophrenie und Autismus, nicht aber mit Zwangsstörungen. Die vierte Studie erweiterte die GWAS zu Tic-Störungen (9.619 Fälle, 981.048 Kontrollen) und identifizierte einen genomweit signifikanten SNP (rs79244681) sowie drei Risikogene (BCL11B, NDFIP2, RBM26). Die Analysen unterstrichen die Rolle des kortiko-striato-thalamo-kortikalen Regelkreises und spezifischer neuronaler Zelltypen. Die Dissertation liefert neue Einblicke in das genetische Risiko von Zwangs- und Tic-Störungen sowie verwandten Symptomen und schafft eine Grundlage für präzisere Diagnosen und Therapien. Begrenzte Stichprobengrößen und die Überrepräsentation europäischer Abstammung bleiben zentrale Limitationen.