Caractérisation des anomalies des cellules dendritiques lors de spondyloarthrite expérimentale

La spondyloarthrite est une maladie inflammatoire chronique avec une forte association génétique au HLA-B27 connue depuis plus de 50 ans. Le rat transgénique pour le HLA-B27 et la β2-microglubuline humaine développe des symptômes similaires à la pathologie humaine. Les cellules présentatrices d'antigènes à savoir les DCs et les LT CD4+ sont indispensables pour l'induction de la SpA chez le rat. Des taux élevés de GM-CSF, un facteur de croissance important pour le développement et les fonctions des DCs ont été retrouvés chez des patients SpA. Les cDCs sont divisées en cDC1 impliquées dans l'induction de la tolérance et les cDC2 spécialisées dans la réponse adaptative. Dans ce travail de thèse, nous avons déterminé l'influence du GM-CSF sur les fonctions des cDCs responsables de l'activation et la différentiation des LT CD4+ chez le rat B27. Nous avons identifié un rôle double du GM-CSF durant la SpA. D'une part, les fonctions de cDC2 responsables de l'induction de la prolifération et la différentiation de T sont amplifiées par le GM-CSF. De plus, ces cDC2 stimulées par GM-CSF favorisent la production de TNF parmi les LT. D'autre part, les cDC1 XCR1+ nécessitent le GM-CSF pour leurs fonctions tolérogènes afin d'induire la prolifération et différentiation des Treg. Une telle réponse est significativement altérée en présence du HLA-B27. Étant donné que la réponse altérée des cDC1 XCR1+ est déjà observée avant l'apparition de la maladie, nous avons émis l'hypothèse que la perte de tolérance contribuerait au développement de la SpA. Ainsi, nous nous sommes focalisés sur les fonctions tolérogènes de cDC1 XCR1+ suite à une stimulation bactérienne (Flagelline, Flg) durant la SpA. Au même titre que GM-CSF, les cDC1 XCR1+ nécessitent la flg pour induire l'activation des LT et la différentiation des Treg et la présence du HLA-B27 altère cette réponse. Avec une analyse transcriptomique nous avons mis en évidence une signature spécifique de l'UPR et cholestérol associée à une réduction de la voie de l'IFN. En conclusion, nos résultats soulignent que l'expression du HLA-B27 altère les fonctions des cDC1 XCR1+ liées à l'induction de tolérance, et ceci est conservé indépendamment de la nature du stimuli Indiquant qu'il s'agit d'un mécanisme général.