Compartmentalized Collapse: On the Role of Autophagy, the Proteasome and the Architecture of Decay in Muscle Atrophy

Skelettmuskelgewebe unterliegt einer kontinuierlichen Umgestaltung als Reaktion auf Aktivität, Verletzung oder katabolen Stress. Akute oder chronische Entzündungen, Inaktivität und Alterung führen zum Verlust von Muskelmasse (Muskelatrophie), was Lebensqualität und Genesung beeinträchtigt. Muskelabbau steht in engem Zusammenhang mit gestörter Proteinhomöostase (Proteostase), doch die Dynamik von Proteinsynthese und -abbau bleibt weiterhin unzureichend verstanden, insbesondere hinsichtlich der Rolle von dem Autophagie/Lysosom-System und dem Ubiquitin-Proteasom-System (UPS). Diese Studie charakterisiert das proteomische Remodelling bei TNF-α-induzierter Atrophie in C2C12-Myotuben, einem in-vitro-Modell der entzündungsbedingten Muskelatrophie. Mithilfe von dynamischem SILAC-Labeling und LC-MS/MS wird gezeigt, dass Atrophie kein globaler Prozess, sondern eine selektive Regulation von Synthese und Abbau ist. Damit wird das Paradigma einer allgemeinen Synthesehemmung und gleichförmigen Abbausteigerung infrage gestellt. Die Daten zeigen eine differenzierte proteostatische Antwort: Die Synthese zytosolischer Ribosomenproteine ist gehemmt, während die Biogenese mitochondrialer Ribosomen erhöht ist. Auch die Abbauwege wirken differenziert. Das UPS remodeliert das Proteom breit und erfasst myofibrilläre Komponenten, jedoch ohne Nachweis des zuvor beschriebenen CRL4A-MuRF1-Komplexes. Autophagie wird durch TNF-α räumlich selektiv aktiviert: Sarkomere bleiben erhalten, während das endoplasmatische Retikulum (ER) infolge von Entzündungs-induziertem ER-Stress abgebaut wird. Die Ergebnisse zeigen, dass ER-Stress ein Kennzeichen der TNF-α-induzierten Atrophie ist, und identifizieren ER-Phagie als neuen selektiven Autophagiepfad, vermittelt durch Tex264 und Calcoco1. Dieser Mechanismus ermöglicht den gezielten Abbau von ER und Stressmarkern wie BiP/Hspa5. Die Studie stützt ein Modell kompartmentalisierter Proteostase, in dem autophagische und proteasomale Prozesse in getrennten Domänen wirken. Damit werden neue molekulare Ansatzpunkte für Therapien zur Erhaltung der Muskelintegrität aufgezeigt.