Évaluation à grande échelle de l'impact de la variation des séquences protéiques sur le vieillissement chez Drosophila melanogaster

Comprendre comment la variation génétique modifie la fonction des protéines et contribue à la diversité phénotypique demeure un défi central en génomique. Cette thèse explore comment la modélisation computationnelle de la variation protéique peut améliorer notre compréhension des traits complexes, tels que la viabilité et la longévité des organismes, en prédisant l'impact des mutations faux-sens sur la fonction des protéines. Nous nous concentrons ici sur Drosophila melanogaster, un organisme modèle puissant pour l'étude des relations génotype-phénotype à grande échelle. Cette thèse présente trois contributions principales qui font progresser la prédiction des effets des variants à grande échelle et de manière interprétable : (1) nous avons établi un pipeline à l'échelle du protéome combinant GEMME, un modèle fondé sur l'évolution, avec des alignements multiples de séquences (MSAs) générés par ColabFold, permettant une prédiction précise et efficace des paysages mutationnels sur des milliers de protéines de Drosophila ; (2) nous avons développé ProteoCast, une méthode à haut débit qui prédit systématiquement l'impact de toutes les mutations faux-sens possibles dans le protéome de Drosophila, validée par une évaluation multi-niveaux incluant des annotations fonctionnelles, des données de population et cinq expériences CRISPR ciblant des mutants faux-sens ; et (3) nous avons introduit VespaG, un modèle de langage protéique guidé par une expertise évolutive, qui exploite des embeddings préentraînés pour prédire des paysages mutationnels complets. VespaG allie scalabilité et interprétabilité, permettant une exploration rapide des effets des variants sans nécessiter d'alignements. Ensemble, ces méthodes permettent une exploration exhaustive des paysages mutationnels et soutiennent l'identification de sites fonctionnellement importants à l'échelle du protéome. Les résultats contribuent à rapprocher les prédictions computationnelles de la génétique expérimentale et fournissent des outils précieux pour la communauté de recherche sur Drosophila et au-delà.