Méthodes de relaxométrie RMN bas-champ pour l'étude et le design d'agents de contraste superparamagnétiques

Ce travail a pour objectif de développer une méthode de relaxométrie par RMN à bas champ pour l'étude et la conception de nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques (SPIONs) en tant qu'agents de contraste (AC) pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Un agent de contraste est un produit administré par voie orale ou intraveineuse, utilisé en IRM pour renforcer le contraste des images. Pour une utilisation pratique en IRM, ces nanoparticules (NPs) doivent présenter un comportement superparamagnétique, une excellente stabilité colloïdale, une biocompatibilité, une distribution homogène en taille et une agrégation limitée afin d'éviter les risques d'embolie vasculaire. Pour ceci, les SPIONs ont ici été synthétisés par une méthode de coprécipitation assistée par micro-ondes. Les nouvelles NPs ont été complètement caractérisées, en menant en parallèle des mesures par des méthodes conventionnelles et des mesures par relaxométrie RMN. La relaxométrie par RMN est une technique puissante pour explorer la dynamique moléculaire sur différentes échelles de temps (de la milliseconde à la nanoseconde). Elle permet de mesurer les vitesses de relaxation des protons de l'eau en fonction de leur fréquence de Larmor, c'est-à-dire en fonction du champs magnétique statique appliqué. A partir de ces mesures, des profils de relaxivité sont construits. Cette dernière désigne l'augmentation de la vitesse de relaxation de l'eau induite par 1 mM de SPIONs, et c'est ce paramètre qui détermine l'efficacité des AC. Dans ce travail, les profils NMRD des SPIONs ont été obtenus grâce à la technique de « Fast Field Cycling » (FFC), en mesurant les temps de relaxation longitudinale T1 pour des champs magnétiques allant de 0,23 mT à 0,23 T à l'aide d'un seul instrument (relaxomètre FFC). Ces profils ont ensuite été étendus à tous les champs magnétiques d'intérêt médical et au-delà, grâce à des mesures complémentaires réalisées à des fréquences de Larmor allant de 20 MHz (0,47 T) à 600 MHz (14,09 T). Une étude détaillée des modèles utilisés pour analyser de telles courbes de dispersion est présentée. Pour chaque nouvelle NP synthétisée, l'analyse NMRD a été validée par des mesures obtenues par d'autres techniques de caractérisation. L'étude des SPIONs (noyau inorganique < 3 nm) a débuté par l'évaluation de l'impact des solvants de synthèse et de dispersion sur leurs propriétés de relaxation RMN. Les solvants utilisés étaient de l'eau ultrapure, du sérum physiologique et du tampon phosphate salin (PBS), tous isotoniques au sang humain. Les milieux de synthèse et de redispersion ont été variés, ce qui a permis de conclure que les milieux de synthèse contenant des ions salins sont inadaptés à l'utilisation des SPIONs en IRM. En revanche, en conservant constant le milieu de synthèse (eau ultrapure) et en modifiant uniquement le milieu de dispersion, il a été observé que la dynamique de l'eau autour des SPIONs n'était pas affectée, bien que leur efficacité puisse légèrement varier. Les paramètres extraits des profils NMRD sont cohérents avec ceux obtenus par d'autres techniques (MET, DLS, VSM). Par la suite, leurs propriétés ont été optimisées en modifiant le revêtement de surface, puis étudiées de nouveau par NMRD. Plusieurs fonctionnalisations ont été testées : acide pentétique, acide méthylènephosphonique (DTPMP) et acide alendronique (AA), permettant ainsi de varier la taille des nanoparticules formées. Les NPs fonctionnalisées avec le DTPMP se sont avérées très prometteuses pour une utilisation comme agent de contraste IRM, des tests de cytotoxicité ont ensuite été réalisés et ont permis de vérifier qu'elles n'étaient pas toxiques pour les cellules humaines. Une étude complémentaire du temps de relaxation T2 des SPIONs a été amorcée et ouvre des perspectives à cette recherche.