Multivalent polymer-peptide conjugates as inhibitors of SARS-CoV-2

Angesichts der Gesundheitsrisiken und der gesellschaftlichen Folgen der COVID-19-Pandemie, verursacht durch das „Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2“ (SARS-CoV-2), bleibt die Entwicklung neuer antiviraler Therapien ein zentrales Forschungsziel. Aufgrund der hohen Mutationsrate von RNA-Viren sollten therapeutische Ansätze modular und flexibel sein und idealerweise konservierte Bereiche viraler Proteine adressieren. Peptide eignen sich hierfür besonders gut, da sie chemisch vielseitig modifizierbar und strukturell anpassbar sind. Diese Arbeit fokussiert sich auf das Design und die Optimierung von P6, einem Peptid, das aus der α-Helix 1 des humanen Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2) abgeleitet ist – dem Rezeptor, an den das SARS-CoV-2-Spike-Protein bindet. P6 imitiert die natürliche Bindungsstelle und wurde für computerbasierte Optimierungen und chemisches „Stapling“ verwendet. Daraus resultierten rigide, helikale Peptide mit leicht verbesserter Affinität zur Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike-Proteins. Zur Verstärkung der Bindung wurden multivalente Konstrukte auf Basis von P6 mit zwei Trägerplattformen erstellt: Qβ-Virus-ähnlichen Partikeln und hyperverzweigten Polyglycerolen (hPG). Diese Konjugate zeigten stark verbesserte Affinitäten im picomolaren Bereich und hemmten die Virusinfektion in Pseudovirus-Assays. Zur Verbesserung von Stabilität und Diffusion in respiratorischem Schleim wurde ein bifunktionales Molekül aus P6 und dem schleimassoziierten Protein TFF3 entwickelt. TFF3-P6 behielt die RBD-Bindung und diffundierte effizient durch Schleim. Die Konjugation von TFF3 mit dem Antikörper Imdevimab® führte zu einer deutlich verbesserten neutralisierenden Wirkung gegenüber SARS-CoV-2.