Study and modulation of mechanisms controlling the resolution of adipose tissue fibrosis during obesity and weight loss

L'obésité est une pathologie caractérisée par une accumulation excessive de tissu adipeux blanc (TA) et des dysfonctions du TA qui sont généralement accompagnées de comorbidités comme le diabète de type II (DT2). De plus, les altérations du TA sont liées à un profond remodelage pathologique notamment caractérisé par de la fibrose dans les stades les plus avancés. Notre équipe a montré que les progéniteurs CD9+ du TA sont la principale source de fibrose dans le TA dans des conditions obésogènes. La prise en charge de l'obésité repose sur la perte de masse grasse afin de réduire les comorbidités. Cependant, bien que la perte de poids permette généralement une amélioration des comorbidités, il existe une variabilité entre les patients dans l'amplitude de la perte de poids ou dans les améliorations métaboliques. Différentes évidences suggèrent que les altérations du TA, en particulier la fibrose, pourraient influer sur cette variabilité. Dans ce contexte, notre hypothèse est que la fibrose du TA serait un facteur limitant la perte de masse grasse et les améliorations métaboliques et pourrait accélérer la détérioration métabolique en cas de nouvelle obésité. Ainsi, mes objectifs de thèse ont été : (1) D'évaluer les conséquences histologiques et fonctionnelles des variations pondérales sur le TA en me concentrant les progéniteurs CD9+ ; (2) De cibler pharmacologiquement ces progéniteurs pour tenter de réduire la fibrose du TA ; (3) D'identifier de nouvelles cibles d'action anti-fibrotiques dans des conditions de perte de poids. L'accumulation de progéniteurs CD9+ dans le TA viscéral est positivement corrélée aux dépôts de fibrose, à l'intolérance au glucose et au mauvais contrôle glycémique chez l'Homme en situation d'obésité. Ces progéniteurs sont aussi associés à un défaut d'amélioration du DT2 et de perte de masse grasse après une chirurgie bariatrique. De façon intéressante, le ciblage pharmacologique de ces cellules améliore le contrôle glycémique des animaux obèses et bloque la progression de la fibrose du TA dans des conditions obésogènes. Au cours de la perte de poids, bien qu'une amélioration métabolique globale soit observée chez les animaux anciennement obèses, de manière surprenante, nous n'observons pas d'amélioration du remodelage histo-pathologique et des fonctions adipocytaires dans le TA épididymal des souris. Les progéniteurs CD9+ s'accumulent dans le TA au cours de l'obésité et persistent dans la perte de poids mais dans un état inactivé. Une ré-exposition à un régime gras chez ces souris anciennement obèses accélère et accentue les détériorations métaboliques ce qui pourrait résulter de la persistance des progéniteurs. Étonnamment, l'utilisation d'anti-fibrotiques classiques actifs dans des conditions d'obésité s'avère inefficace en perte de poids dans notre modèle d'étude. Les mécanismes régissant la progression de la fibrose dans la perte de poids pourraient donc différer de ceux opérant pendant l'obésité. En effet, la fibrose s'établissant au cours de la perte de poids semblerait liée à des défauts dans les mécanismes de dégradation des collagènes par les macrophages et les progéniteurs, en lien avec des altérations de la fonction lysosomale. Bien que la perte de poids soit métaboliquement favorable, elle ne permet pas d'améliorer les fonctions ni l'histologie du TA détériorées au moment de l'obésité. Ainsi, favoriser l'inactivation et/ou l'élimination des progéniteurs CD9+ dans l'obésité pourrait représenter une piste intéressante dans l'amélioration histo-fonctionnelle du TA. En outre, mieux comprendre les altérations des mécanismes de dégradation des collagènes dans la perte de poids permettrait de promouvoir la dégradation et la résolution de la fibrose dans la perte de poids. Cela pourrait permettre de maximiser la réponse à la perte de poids et de prévenir des risques métaboliques d'une nouvelle obésité.