Investigations of proteome and signal transduction alterations in Patient-Derived Xenografts to delineate drug responses in cancer

Diese Dissertation präsentiert proteomische und phosphoproteomische Analysen patientenabgeleiteter Xenograft-(PDX)-Modelle für kolorektalen Krebs (CRC) und Kopf-Hals-Karzinome (HNSCC), um Mechanismen der Arzneimittelantwort zu untersuchen. Eine Tandem-Mass-Tag-(TMT)-basierte Massenspektrometrie wurde entwickelt, um eine reproduzierbare und präzise Quantifizierung zu erreichen. Die Zuverlässigkeit der PDX-Modelle zur Abbildung onkogener Mechanismen menschlicher Tumoren wurde auf Proteomebene bewertet. Hohe Korrelationen der PDX-Proteome mit Patientendaten bestätigten ihren Wert für Wirkstoffstudien. Molekulare Subtypen von CRC und HNSCC wurden mithilfe nicht-negativer Matrixfaktorisierung (NMF) rekonstruiert und verfeinert. Die Integration von Proteom- und Phosphoproteomdaten validierte transkriptomische Merkmale und zeigte subtypspezifische Proteinexpression, Phosphorylierung, Signalwege und therapeutische Ergebnisse. Proteomische Signaturen der Cetuximab-Antwort wurden in CRC und HNSCC untersucht. In CRC-PDXs bestätigte das Profiling Biomarker wie AREG und p-AKT und identifizierte neue Kandidaten wie GRB7, PLTP, MAP7D2 und p-PTPN11. In HNSCC wurden AREG, CAV1 und IRS1 als prädiktive Marker bestätigt. Proteomische Unterschiede in HPV-getriebenem HNSCC bestätigten Surrogatmarker CDKN2A (p16) und p-Rb und zeigten eine Dichotomie: CDK6 war in HPV-negativen und CDK4 in HPV-positiven Tumoren hochreguliert. CDK6-Überexpression charakterisierte basale, EGFR-getriebene HNSCCs mit starker EGFR-CDK6-Coabhängigkeit. In-vitro-Kinase-Assays zeigten substratspezifische Aktivität von CDK6 und identifizierten ASPSCR1 als potenzielles Substrat. Insgesamt vertieft diese Arbeit das Wissen über die molekulare Heterogenität von CRC und HNSCC und hebt integrative Multi-Omics-Analysen für eine präzisere Tumorcharakterisierung und therapeutische Ansätze hervor.