Régulation de la diacylglycérol kinase kappa (DGKk) par FMRP et sa dérégulation dans le syndrome de l’X Fragile

Le syndrome de l'X fragile (FXS) est la principale cause familiale de déficience intellectuelle et d'autisme. Le FXS résulte de la perte d’expression de la protéine de liaison aux ARN, FMRP. L’équipe a précédemment découvert que l'ARNm de la diacylglycérol kinase kappa (DGKκ) est une cible principale de FMRP. DGKκ est une enzyme régulatrice de la signalisation lipidique dont la perte d’expression dans le FXS pourrait expliquer les phénotypes observés. Nous avons démontré que la réexpression de DGKκ dans le cerveau de souris Fmr1-KO à l'aide d’un vecteur viral adéno-associé corrige à long terme les principaux phénotypes du FXS. Par ailleurs, nous avons identifié le site de liaison de FMRP sur l'ARNm de DGKκ et déterminé la contribution des modifications m6A dans la liaison de FMRP et le contrôle traductionnel de DGKκ. De plus, nous avons mis en évidence les fonctions neurologiques de DGKκ grâce à la caractérisation du modèle murin Dgkk-KO qui reproduit des phénotypes de type FXS. Ainsi, cette étude démontre le rôle crucial de DGKκ dans le cerveau et sa contribution dans FXS, et permet de proposer un nouveau modèle par lequel FMRP contrôle l'expression d’une cible d'ARNm.