Étude du rôle de l'axe vagal intestin-cerveau dans l'échelonnement des adaptations moléculaires, cellulaires et comportementales intrinsèques à la récompense

L'axe intestin-cerveau, via le nerf vague, émerge comme un modulateur clé des processus homéostatiques et hédoniques. Cette thèse explore le rôle de l'axe vagal intestin-cerveau dans les adaptations moléculaires, cellulaires et comportementales liées à la récompense, afin de révéler de nouvelles pistes mécanistiques et thérapeutiques pour les troubles métaboliques et de récompense. La partie 1 examine les conséquences d'une rupture de la signalisation vagale par vagotomie subdiaphragmatique (SDV) chez la souris. À l'aide de la photométrie fibrée (pour la dynamique de la dopamine), de l'électrophysiologie, d'analyses comportementales, cellulaires et morphologiques, nous montrons que cette communication vagale régule les processus de récompense et leurs mécanismes intrinsèques, induits par l'alimentation ou les drogues d'abus. La SDV altère la structure et fonction du système DAergique mésolimbique, notamment : les propriétés électrophysiologiques des neurones à DA de l'aire tegmentale ventrale, des neurones dopaminoceptifs du noyau accumbens (NAc), la dynamique de la DA induite par la nourriture ou les psychostimulants, ainsi que la morphologie des neurones du NAc. Sur le plan comportemental, la SDV réduit la frénésie alimentaire, les réponses aux psychostimulants et altère le conditionnement associé à la récompense. Ces données soulignent la nécessité de l'axe vagal intéroceptif dans la modulation des processus de la DA et de récompense. La partie 2 explore l'impact de la SDV sur la mémoire. Comme rapporté dans notre publication, la SDV altère certains processus cognitifs spécifiques, accompagnés de réarrangements cellulaires, moléculaires et fonctionnels dans l'hippocampe. Cela indique que la communication vagale intéroceptive participe à certains aspects de la formation mnésique. La partie 3 s'intéresse aux voies centrales alternatives au système mésolimbique dans la régulation de la prise alimentaire et de l'homéostasie énergétique. Par des traçages viraux, nous avons identifié une nouvelle projection monosynaptique, du noyau parabrachial (PBN) vers le NAc. Pour caractériser cette voie, nous utilisons une activation chimiogénétique ciblée de ce circuit. L'imagerie calcique in vivo a révélé que ce circuit répond à la prise alimentaire et à des signaux périphériques tels que la température ou la glycémie, suggérant son rôle intégrateur d'états physiologiques internes influençant le comportement alimentaire. La Partie 4 s'axe sur le système endocannabinoïde comme modulateur potentiel du tonus vagal dans l'obésité. Étant donné l'expression du récepteur CB1 (CB1R) par les afférences vagales et son rôle établit dans la régulation de l'alimentation, nous avons testé les effets anorexigènes de ligands de CB1R chez des souris témoins et SDV. De manière inattendue, le blocage de CB1R réduit la prise alimentaire chez les souris obèses, indépendamment de l'intégrité vagale, suggérant que ces effets ne dépendent pas principalement du nerf vague mais impliquent d'autres cibles centrales et/ou périphériques. Ces résultats remettent en question les hypothèses actuelles sur le rôle du nerf vague dans la régulation endocannabinoïde de l'appétit. Cette thèse propose un changement de paradigme, passant d'une vision centrale à une approche intégrative de l'axe intestin-cerveau pour comprendre les troubles de la récompense, de la mémoire et du métabolisme. Nos données soulignent le rôle clé du nerf vague comme nœud intégratif des signaux périphériques influençant les circuits centraux de la récompense. Nous identifions des circuits non-canoniques, tel que l'axe PBN-NAc, comme nouveaux contributeurs de la prise alimentaire et de la récompense. Cela souligne le potentiel thérapeutique des voies vagales et périphériques dans le traitement de l'obésité, des addictions et des troubles associés. Ce travail renforce l'importance d'intégrer les signaux métaboliques, nutritionnels et microbiens périphériques dans l'étude des fonctions cérébrales.