miR-223 and NLRP3 Inflammasome: Molecular Regulators in Neuroendocrine Neoplasms and Liver Pathophysiology

Die für diese Dissertation vorgestellten Projekte untersuchten die Rolle von miR-223 und NLRP3 in zwei unabhängigen Modellen. Das NLRP3-Inflammasom ist ein Multiproteinkomplex welcher an essentiellen Stelle Entzündungsaktivität reguliert. Während dessen Aktivierung pro-entzündliche Reaktionen fördert, ist bekannt, dass seine Regulierung durch Zytokine und microRNA-223 gesteuert wird. Ziel dieser Arbeit ist es, die Komplexität des NLRP3 Inflammasoms und dessen Regulation zu betrachten, und zu zeigen, wie Veränderungen an der Aktivität des Inflammasoms sich auf neuroendokrine Neoplasien und Fettlebererkrankungen auswirken kann. Bei Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien (NEN) beobachteten wir eine signifikante Regulation der miR-223-Expression und der Expression entzündlicher Zytokine. Wir fanden Korrelationen zwischen miR-223-Spiegeln und dem Neutrophilen Adhäsionsmolekül CD15 bei Patienten mit NEN. Darüber hinaus war miR-223 zwischen Tumoren und deren Tumorumgebung reguliert. In vitro Untersuchungen zeigten, dass reduzierte Expression von miR-223 das NLRP3-Inflammasom aktiviert, Chromogranin A-beeinflusst und die Fragmentierung von CgA durch Plasminaktivität fördert. Der NLRP3-Inflammasom-Knockout in Kupffer-Zellen der Leber veränderte die zellulären Reaktionen in Bezug auf den Fettsäuretransporter CD36, aber auch MRC1/CD206, und beeinflusste die Fettsäureaufnahme in Ko-Kultur mit Hepatozyten. Die zellspezifische NLRP3 (ASC) Inflammasom-Defizienz in vivo veränderte ebenfalls die Entwicklung einer metabolisch assoziierten Steatohepatischen Lebererkrankung und reduzierte Steatose in der Leber nach 10 Wochen Gabe fettreicher Diät. Tiere mit spezifischen KC-Phänotypen wiesen erhöhte Triglyceridspiegel auf. Dieser Anstieg könnte wiederum durch miR-223 vermittelt worden sein, welches stark in Kupffer-Zellen exprimiert wird und den Fettsäurestoffwechsel in der Leber beeinflusst.