Le microbiote intestinal comme acteur de l'immunométabolisme : impact dans les maladies inflammatoires de l'intestin

Le phénotype et le comportement des cellules immunitaires ont été associés au métabolisme énergétique cellulaire, ce qui a conduit à l'émergence d'un nouveau domaine : l'immunométabolisme. Le rôle crucial du microbiote intestinal dans la maturation et le fonctionnement du système immunitaire, ainsi que la parenté des mitochondries et des bactéries, suggèrent un rôle du microbiote intestinal dans le métabolisme énergétique de l'épithélium intestinal et des cellules immunitaires. Le microbiote intestinal et ses métabolites jouent un rôle essentiel dans l'établissement et le maintien de la santé, ainsi que dans la pathogenèse de maladies, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Suite à un criblage in vitro réalisé au cours de ma thèse, nous avons montré que l'acide indole-3-propionique (IPA) stimule la respiration mitochondriale des lymphocytes T CD4+. L'IPA est un métabolite du tryptophane dérivé du microbiote, dont la concentration dans les selles des patients atteints de MICI est réduite. Il joue un rôle crucial dans la régulation de la tolérance immunitaire intestinale, l'amélioration de la fonction de barrière muqueuse et la suppression de l'inflammation intestinale. Afin d'explorer en profondeur les mécanismes impliqués dans les effets anti-inflammatoires de l'IPA, diverses techniques et méthodes de pointe, notamment le métabolisme énergétique et l'identification immunophénotypique, ont été utilisées dans notre étude. La technologie SCENITH a été utilisée pour cribler et identifier l'effet des métabolites sur le métabolisme énergétique de sous-populations spécifiques de systèmes immunitaires mixtes, in vitro et in vivo. Des expériences de Seahorse, Mitotracker, de métabolomique et de protéomique ont été utilisées pour explorer le rôle des métabolites identifiés sur le métabolisme énergétique de cellules purifiées in vitro. Des expériences de microbiote intestinal appauvri en antibiotiques, de colite induite par le sulfate de sodium dextran (DSS) et de réinfusion adoptive chez la souris ont été utilisées pour évaluer les effets des métabolites sur le métabolisme énergétique cellulaire et leur fonction anti-inflammatoire in vivo. Grâce à la technologie SCENITH sur des cellules mononucléaires sanguines humaines (PBMC), nous avons montré que l'IPA stimule la respiration mitochondriale des lymphocytes T CD4+, en favorisant l'oxydation des acides gras et des acides aminés plutôt que le métabolisme traditionnel du glucose dans le contexte d'activation CD3/CD28. Parallèlement à la reprogrammation énergétique cellulaire, l'IPA influence le comportement des lymphocytes T CD4+ en diminuant la différenciation TH1 et TH17 sans altérer les lymphocytes T régulateurs. Mécaniquement, les effets de l'IPA sur le métabolisme énergétique et la régulation immunitaire des lymphocytes T CD4+ sont médiés par le récepteur bêta/delta activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARβ/δ). Chez des souris dont le microbiote était appauvri, l'administration d'IPA a permis de remédier à l'altération de la respiration mitochondriale des lymphocytes T CD4+ de l'intestin grêle et du côlon. Dans la colite induite par le DSS, l'administration d'IPA augmente la respiration mitochondriale des lymphocytes T CD4+ en favorisant l'oxydation des acides gras et des acides aminés dans le côlon. Des expériences de transfert adoptif ont montré que l'effet protecteur de l'IPA contre l'inflammation intestinale dépend des cellules T CD4+.Dans l'ensemble, notre étude révèle, sous un angle nouveau, que les effets anti-inflammatoires de l'IPA sont médiés par la reprogrammation métabolique des lymphocytes T CD4+ favorisant la respiration mitochondriale, conduisant ainsi à un phénotype anti-inflammatoire et, à terme, à une protection dans le contexte de la colite chez la souris. Cette étude ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les MICI.