Bases physiologiques des troubles de la marche dans la maladie de Parkinson : Anatomie et modulation des oscillations neuronales dans le noyau sous-thalamique et la région locomotrice mésencéphalique

La posture et la locomotion constituent des éléments essentiels de l'identité individuelle et sont primordiales pour maintenir l'autonomie. Dans la maladie de Parkinson (MP), les processus neurodégénératifs altèrent les ganglions de la base (GB) et, à des stades avancés, atteignent le cortex et la région locomotrice mésencéphalique (RLM). Les lésions des GB et de la RLM entraînent progressivement des troubles de la marche et de l'équilibre. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à déterminer précisément le rôle du noyau sous-thalamique (NST), centre intégratif des GB, et de la RLM dans le contrôle locomoteur humain à travers le prisme des troubles de la marche observés dans la MP et notamment le freezing of gait (FoG), symptôme particulièrement invalidant. Dans ce but, nous avons réalisé une analyse cinématique de la marche combinée à des enregistrements de potentiels de champ locaux (LFP) chez des patients avec MP (PMP) présentant (1) un FoG dopasensible ou (2) un FoG doparésistant, candidats à une stimulation cérébrale profonde (SCP) du NST (n=38) ou de la RLM (n=4), respectivement. Notre analyse s'est concentrée sur l'initiation de la marche, un proxy optimal pour évaluer le FoG. Premièrement, nous avons caractérisé les performances locomotrices des PMP et comparé celles-ci à un groupe de sujets sains. Une analyse en composantes principales (ACP) de ces dernières a distingué 5 composantes : la propulsion antéropostérieure (RPC1), le rythme (RPC2), le contrôle postural vertical (RPC3), le contrôle postural médiolatéral (RPC4) et l’équilibre (RPC5). Chez les patients présentant un FoG dopasensible, la propulsion, le rythme et l’équilibre étaient améliorés par le traitement dopaminergique, contrairement aux patients avec un FoG doparésistant. Les contrôles posturaux n’étaient modifiés par la médication dans aucun des deux groupes. Nous avons ensuite exploré les relations entre les performances locomotrices et l’activité neuronale. Enfin, nous avons évalué les effets d’une SCP directionnelle du NST sur ces paramètres lors d’un essai contrôlé randomisé réalisé sur un sous-groupe de la première cohorte (n=10). Durant les enregistrements, parmi les 38 patients avec un FoG dopasensible, 12 patients ont présenté des épisodes de FoG (n=263), contre 26 sans épisodes observés. Nous avons ainsi distingué trois groupes : (1) patients sans FoG observé (FOG-NOBS), patients avec FoG observé, soit (2) présentant une prédisposition sans FoG au cours de l’essai (FOG-OBS-), soit (3) présentant activement un épisode de FoG (FOG-OBS+). Nous avons identifié des stratégies locomotrices propres à chaque état, encodées par des modulations de l’activité neuronale dans la bande bêta dans les régions centrale et postérieure du NST. Chez les patients FOG-OBS, une détérioration du rythme lors de l’initiation de la marche précédait les épisodes de FoG. Lors des essais FOG-OBS+, une activité élevée en bêta haut dans la région postérieure du NST corrélait positivement avec le rythme, négativement avec la propulsion, et perturbait l’encodage habituel des paramètres par le signal bêta bas dans les régions postérieure et centrale du NST. En revanche, chez les patients FOG-NOBS, les corrélations entre l’activité bêta bas et la marche se limitaient à la région postérieure du NST. Le traitement dopaminergique améliorait les schémas locomoteurs, restaurait partiellement l’activité neuronale du NST et réduisait les différences entre les groupes. La SCP directionnelle du NST a montré de meilleurs résultats pour les troubles locomoteurs avec une stimulation centrale comparée à la stimulation postérieure, alors que la SCP en mode circulaire altérait le contrôle postural comparativement à la stimulation centrale. L’analyse de la connectivité cortico-sous-thalamique a révélé une implication dominante des cortex sensorimoteur primaire, prémoteur et frontal médian, avec un nombre de fibres recrutées supérieur en mode circulaire. […]