Connectivité structurelle et fonctionnelle dans les démences frontotemporales

Le spectre de la démence frontotemporale (DFT), ensemble de maladies neurodégénératives touchant personnalité, comportement, langage et/ou fonctions motrices, est hautement hétérogène. Leur pathologie sous-jacente est le dénominateur commun. Aucun traitement ne ralentit leur progression ni ne prévient leur apparition. Comprendre quand et comment les changements cérébraux surviennent est crucial pour développer des biomarqueurs utiles au diagnostic, au pronostic et au suivi, indispensables aux essais cliniques. Ce travail a exploré la connectivité structurelle et fonctionnelle chez des patients atteints de DFT ainsi que des porteurs présymptomatiques de mutations génétiques responsables. L'objectif était de : a) identifier les stades et groupes où les marqueurs de connectivité divergent de la normale, b) détecter les premiers changements mesurables et c) comprendre les interactions structure-fonction liées à la pathologie. Dans la première étude, nous avons évalué l'intégrité de la substance grise chez des porteurs de mutations des gènes C9orf72, progranuline (GRN) et tau (MAPT), à différents stades. Nous avons observé des schémas divergents, avec une diminution généralisée du volume et de l'épaisseur de la substance grise dès les stades asymptomatiques chez les porteurs de C9orf72, tandis que ces changements apparaissaient avec les symptômes chez les porteurs de GRN et restaient localisés au lobe temporal antérieur, cingulum et insula chez les porteurs de MAPT. Nous avons identifié des régions et métriques différenciant les porteurs asymptomatiques ou prodromiques des témoins avec une bonne sensibilité. Les changements d'épaisseur corticale pourraient refléter des processus neurodéveloppementaux, tandis que le volume de la substance grise serait lié à la neurodégénérescence. Ce travail met en lumière les meilleures métriques d'atrophie précoce de la substance grise pour le suivi de la maladie. Dans la deuxième étude, nous avons exploré les réseaux fonctionnels via des gradients corticaux, étudiant la différenciation unimodale-multimodale dans les variantes de DFT. Nos résultats ont révélé un effondrement et une perte de différenciation entre réseaux, non entièrement expliqués par l'atrophie. Nous avons identifié des empreintes spécifiques de gradients corticaux comme signatures fonctionnelles pour détecter les changements précoces, incluant des processus compensatoires. Cette étude valide l'utilisation des gradients corticaux pour explorer l'organisation des réseaux fonctionnels et développer des marqueurs multivariés. Enfin, dans les troisième et quatrième études, nous avons évalué les faisceaux de substance blanche structurelle et les réseaux fonctionnels chez des porteurs de mutations C9orf72, GRN et MAPT à différents stades. Les porteurs asymptomatiques de GRN et MAPT présentaient des changements spécifiques dans les réseaux de saillance et visuel. Les porteurs de GRN montraient des perturbations de l'organisation fonctionnelle macroscopique ainsi qu'une atteinte précoce des faisceaux de substance blanche, notamment le faisceau thalamique supérieur, corps calleux, tractus corticospinal et faisceau unciforme. Les porteurs de MAPT présentaient des altérations focales des faisceaux de substance blanche au cingulum et au faisceau unciforme. Les porteurs asymptomatiques de C9orf72 montraient des perturbations fonctionnelles variées, probablement dues à leur atrophie généralisée, tandis que l'intégrité de la substance blanche était compromise uniquement au stade prodromal. Ce travail met en évidence les stades de changements de connectivité dans les groupes génétiques de la DFT. Les changements fonctionnels précèdent souvent les altérations structurelles, éclairant les mécanismes de progression et soulignant leur potentiel comme biomarqueurs précoces. Les travaux futurs devront valider ces résultats sur des données longitudinales et harmoniser les méthodologies pour avancer dans les essais cliniques.