Etude des macrophages thymiques dans la Myasthénie Autoimmune

La myasthénie auto-immune (MG) est une maladie neuromusculaire rare liée à la production d'autoanticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine (AChR). Elle s'accompagne d'anomalies thymiques, notamment la formation de centres germinatifs (GC) ectopiques permettant la production de ces autoanticorps, ainsi qu'une surexpression d'interféron de type I, en particulier l'IFN-β. Ce dernier joue un rôle central dans la pathogénie en favorisant la surexpression d'AChR par les cellules épithéliales thymiques, l'infiltration B et le développement des GC. Une hypothèse actuelle propose que l'inflammation chronique résulte d'un défaut de clairance des thymocytes apoptotiques, amplifié par une mort cellulaire nécrotique. Les acides nucléiques ainsi relargués activeraient des récepteurs de l'immunité innée, entretenant une production d'IFN-β et un environnement inflammatoire dit "stérile". Les macrophages jouent un rôle clé dans cette clairance (efferocytose) et dans le maintien de l'homéostasie thymique. L'observation préalable d'une diminution globale des macrophages CD68⁺ dans le thymus MG a motivé notre étude, d'autant que les macrophages thymiques humains restaient largement inexplorés. Ma thèse a donc visé à caractériser ces macrophages en conditions normales et pathologiques, en combinant des approches de transcriptomique unicellulaire (scRNA-seq) et d'imagerie multiparamétrique (imagerie par cytométrie de masse, IMC). L'analyse de données publiques en condition physiologique a permis d'identifier quatre sous-populations de macrophages : TIMD4⁺ et CX3CR1⁺ (efferocytose et présentation antigénique), LYVE1⁺ (associés à la vasculature et présents surtout en période fœtale) et des macrophages dits de remodelage, à signature inflammatoire et lipidique, enrichis avec l'âge. Dans le thymus MG, j'ai mis en évidence quatre sous-populations spécifiques, dont deux (MERTK⁺ et C1Q⁺) aux fonctions immunorégulatrices, une population MoMac dérivée de monocytes circulants, à profil inflammatoire, et une population TREM1⁺ exclusivement retrouvée dans la MG, suggérant un rôle actif dans l'inflammation thymique. Par IMC, j'ai observé trois populations distinctes selon leur localisation : les macrophages C1Q⁺ à phénotype homéostatique (cortex et espaces périvasculaires), les macrophages CSF1R⁺ à profil inflammatoire (médulla), et une population CD11c⁺ également inflammatoire. Dans le thymus MG, les macrophages C1Q⁺ sont exclus des GC, tandis que les macrophages CD11c⁺ y sont enrichis, renforçant l'hypothèse d'une polarisation locale contribuant à l'inflammation. Enfin, j'ai identifié une population atypique de cellules dendritiques plasmacytoïdes exprimant CD68, témoignant d'une plasticité fonctionnelle, et montrant dans la MG un programme transcriptionnel altéré évoquant une implication pathogénique et un état d'épuisement. Ainsi, en combinant scRNA-seq et IMC, j'ai pu cartographier pour la première fois l'hétérogénéité des macrophages thymiques humains, et mettre en évidence des altérations spécifiques dans la MG susceptibles de participer à l'origine ou au maintien de l'inflammation thymique.