Conséquences des mutations dans la protéine XPD sur la réparation de l'ADN, la transcription et la division cellulaire, conduisant au développement de maladies génétiques rares

XPD est une hélicase 5’-3’ du complexe TFIIH qui participe à la transcription, à la réparation des lésions UV (NER) et à la ségrégation chromosomique. Des mutations de ce gène sont associées à des pathologies récessives rares telles que le syndrome de Cockayne, le syndrome de Rothmund-Thomson et le xeroderma pigmentosum. Longtemps attribuées à des défauts de NER, ces maladies pourraient également résulter d'altérations d'autres fonctions de XPD. Des lignées cellulaires CRISPR-Cas9 présentant des mutations pathogènes ont été analysées. La microscopie confocale a permis d’analyser les effets des mutations sur la mitose et le mécanisme de réparation a été évalué par irradiation UV. Un séquençage haut débit a permis d’analyser le mécanisme de transcription des lignées générées. Les résultats suggèrent que la perte d’activité hélicase n’affecte ni la localisation mitotique de XPD ni la ségrégation des chromosomes, mais qu'elle altère la réparation des lésions UV. En transcriptomique, les mutations induisent des profils d’expression génique distincts. Ces données révèlent que les effets mutationnels sont spécifiques à chaque fonction, soulignant ainsi la variabilité phénotypique observée chez les patients.