L'inhibition de BCL2 révèle un point de contrôle immunitaire spécifique aux cellules dendritiques qui régule l'immunosurveillance tumorale

Nous avons développé une plateforme de criblage phénotypique pour l'exploration fonctionnelle des cellules dendritiques (DC). Ici, nous rendons compte d'un criblage CRISPR à l'échelle du génome qui révèle la protéine BCL2 comme un inhibiteur endogène de la fonction des DC. L'inactivation génétique de Bcl2 améliore l'activation et la fonction présentatrice d'antigène des DC ainsi que leur capacité à contrôler le cancer et à créer une synergie avec l'immunothérapie par inhibition la protéine 1 de la mort cellulaire programmée (PD-1). Les inhibiteurs pharmacologiques de BCL2, le vénétoclax et le navitoclax, phénocopient ces effets et provoquent une régression tumorale des cancers du poumon orthotopiques et des fibrosarcomes qui dépend des DC conventionnelles de type 1 (cDC1). Ainsi, chez des souris constitutivement dépourvues de cDC1, les tumeurs solides ne répondent pas à l'inhibition de BCL2, alors son effet est rétabli par la perfusion de DC. De plus, le traitement par le vénétoclax provoque une activation des cDC1, à la fois chez la souris et chez les patients, et l'épuisement de la population cDC1 réduit l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de BCL2, qu'ils soient seuls ou en association avec le blocage de PD-1 . Nous avons développé une plateforme de criblage phénotypique pour l'exploration fonctionnelle des cellules dendritiques (DC). Ici, nous rendons compte d'un criblage CRISPR à l'échelle du génome qui révèle la protéine BCL2 comme un inhibiteur endogène de la fonction des DC. L'inactivation génétique de Bcl2 améliore l'activation et la fonction présentatrice d'antigène des DC ainsi que leur capacité à contrôler le cancer et à créer une synergie avec l'immunothérapie par inhibition la protéine 1 de la mort cellulaire programmée (PD-1). Les inhibiteurs pharmacologiques de BCL2, le vénétoclax et le navitoclax, phénocopient ces effets et provoquent une régression tumorale des cancers du poumon orthotopiques et des fibrosarcomes qui dépend des DC conventionnelles de type 1 (cDC1). Ainsi, chez des souris constitutivement dépourvues de cDC1, les tumeurs solides ne répondent pas à l'inhibition de BCL2, alors son effet est rétabli par la perfusion de DC. De plus, le traitement par le vénétoclax provoque une activation des cDC1, à la fois chez la souris et chez les patients, et l'épuisement de la population cDC1 réduit l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de BCL2, qu'ils soient seuls ou en association avec le blocage de PD-1 .