Caractérisation des déterminants moléculaires des changements comportementaux induits par la kétamine à l'échelle nanométrique

Au sein du système nerveux central (SNC), les récepteurs glutamatergiques de type NMDA (RNMDA) sont les principaux acteurs de la transmission neuronale excitatrice, permettant l'entrée massive de calcium dans les cellules neuronales et l'activation subséquente de voies de signalisation spécifiques. Les récents progrès de la microscopie super résolution ont révélé qu’au delà de leur fonction ionotropique, leur organisation précise et dynamique à l'échelle nanométrique au niveau des synapses contribuent aux phénomènes de plasticité synaptique sous-tendant la cognition et la mémoire. Ces observations soulèvent la question de l’intérêt thérapeutique potentiel de l'organisation synaptique des NMDAR. De plus, les antagonistes compétitifs et non compétitifs tels que les bloqueurs de canaux ouverts (OCB) provoquent une inhibition similaire de la signalisation des RNMDA mais différents résultats comportementaux, ce qui suggère l’implication de mécanismes indépendants de la fonction ionotropique. En utilisant une combinaison de techniques de microscopie super résolution et de tests comportementaux, nous démontrons que la kétamine, un antagoniste non compétitif des RNMDA, favorise la rétention synaptique des récepteurs et atténue ainsi les déficits comportementaux de type anxiété/dépression provoqués par les auto-anticorps de patients psychotiques. Nous avons ensuite examiné si ces modifications de distribution synaptique des RNMDA pouvaient contribuer aux réarrangements de la connectivité cérébrale soutenant les propriétés antidépresseurs de la kétamine. La dépression est souvent attribuée à une activité anormale dans les structures clés soutenant l'humeur et la récompense, à savoir les structures cortico-méso-limbiques. Les traitements monoaminergiques actuels présentent un long délai d’efficacité et jusqu'à un tiers des patients sont résistants. Ainsi, la découverte qu'une dose sous-anesthésique de kétamine induit un effet antidépresseur rapide et durable a fait naître de nouvelles perspectives thérapeutiques. Cependant, les mécanismes par lesquels la kétamine agit sur la signalisation des RNMDA dans le réseau cortico-méso-limbique pour produire son effet antidépresseur ne sont toujours pas clairs. Les expériences ont été menées sur un modèle pharmacologique basé sur l’exposition chronique à la corticostérone (CORT). Une batterie de tests comportementaux a tout d’abord été réalisée pour évaluer l'impact de la kétamine sur les différentes modalités du phénotype dépressif chez la souris. Nous avons ensuite évalué à l’échelle mésoscopique les changements d'activité et les réarrangements des réseaux neuronaux au début (90 minutes) et à la fin (24 heures) de l'établissement de l'effet antidépresseur de la kétamine en couplant la détection de gène précoce immédiate et la microscopie à feuillet de lumière. Des expériences parallèles de suivi de RNMDA uniques par microscopie de localisation photoactivée (PALM) ont été réalisées sur des neurones corticaux chroniquement incubés avec de la corticostérone pour examiner les changements de diffusion des GluN2A-RNMDA et des GluN2B-RNMDA au niveau des synapses, 90 minutes ou 24 heures après la kétamine. Dans l'ensemble, nous démontrons l’implication de nouveaux mécanismes moléculaires pour expliquer les changements comportementaux induits par la kétamine. Notre travail propose la manipulation de la distribution synaptique des RNMDA comme stratégie thérapeutique ciblant les déficits pathologiques induits par les auto-anticorps et les déficits associés à la dépression.