Analyse crâniofaciale des modèles de rongeurs du syndrome de Down

Les altérations les plus fréquentes et les plus caractéristiques du syndrome de Down (SD) sont les troubles de l'apprentissage et la dysmorphie crâniofaciale (CF). Le phénotype CF comprend des dimensions réduites de la tête, une brachycéphalie, une région orbitale médio-latérale réduite, une largeur bizygomatique réduite, un petit maxillaire, une petite mandibule et une variabilité individuelle accrue. Jusqu'à présent, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ce phénotype CF restent inconnus. Cette thèse, utilisant un nouveau panel de modèles de rats et de souris, a proposé de nouveaux gènes candidats pour le phénotype SD-CF. Nous avons confirmé le rôle de Dyrk1a dans la brachycéphalie du neurocrâne et identifié le surdosage du facteur de transcription Ripply3 pour le raccourcissement de la face médiane par la sous-régulation de Tbx1, un autre facteur de transcription impliqué dans des phénotypes similaires trouvés dans le syndrome de DiGeorge. Nous avons défini de nouveaux gènes sensibles au dosage responsables des malformations du SD-CF, et de nouveaux modèles ont été proposés pour sauver le phénotype SD-CF. Ces nouvelles connaissances pourraient également permettre de mieux comprendre les phénotypes cérébraux et cardiovasculaires spécifiques observés chez les mutants Tbx1 et les modèles de DS.